Полный текст

Введение Онкогинекологические заболевания являются одной из ведущих причин смерти женщин в мире [1]. В России регистрируется тенденция к росту заболеваний женской репродуктивной системы (доля пациенток, состоящих под диспансерным наблюдением не менее 5 лет, с этой патологией составляет 38%) [2]. Значительная часть пациенток на ранней стадии и почти все пациенты с установленным диагнозом гинекологического рака распространённой стадии (например, стадии III и IV) получают химио- и/или таргетную терапию [3]. Повсеместно активно разрабатываются и внедряются эффективные методы системного лекарственного лечения данной патологии [1]. На протяжении ряда лет аккумулируются новые результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием женщин, страдающих злокачественными новообразованиями. Происходит пересмотр методов лечения онкогинекологических заболеваний, традиционно характеризующихся агрессивным течением, высоким риском рецидивов и крайне неблагоприятными исходами. Это обеспечивает значительный прогресс в улучшении показателей выживаемости среди пациенток. Серьёзным вызовом для врачей остаются проблемы преодоления феномена «ускользания» опухоли от ответа на системную лекарственную терапию. В связи с этим проводится обоснование выбора наиболее эффективных опций терапии путём определения предиктивных и прогностических биомаркеров. Перед назначением таргетной терапии, включающей ингибиторы поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, часто проводится анализ биомаркеров. Многообещающими подходами также стали прогностические оценки генетических поломок в BRCA и выявление статуса экспрессии FRα и др. [4]. В период с 18 по 21 марта 2022 г. состоялся Ежегодный конгрессе по раку у женщин (США), организованный Онкогинекологическим обществом, на котором были озвучены важные результаты клинических исследований, посвящённых новым подходам к оптимальному выбору лекарственной терапии рака яичников (РЯ). Цель данной статьи - суммировать результаты этих исследований, активно дискутировавшиеся на цифровой площадке MEDTalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды, 2022): SOLO3, PRIME, SORAYA, iPOCC, ARTISTRY-1 и др. Материалы и методы Научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды), PubMed/Medline и Google. В поисковых строках использовались слова: онкогинекология, рак яичников, таргетная терапия, иммунная терапия, SGO и др. Анализировали результаты, опубликованные в начале 2022 г. Результаты 1. Олапариб демонстрирует сопоставимый с химиотерапией эффект в отношении общей выживаемости (ОВ) у пациенток с BRCA-позитивным платина-чувствительным РЯ: финальные результаты исследования фазы III SOLO3. Ранее в клиническом исследовании фазы II авторы показали, что олапариб в капсулах является более эффективным препаратом по сравнению с пегилированным липосомальным доксорубицином у больных платинорезистентным или частично платиночувствительным рецидивирующим РЯ с мутациями BRCA. В исследовании SOLO3 проведён сравнительный анализ монотерапии олапарибом относительно неплатиновых режимов химиотерапии (монорежим) у пациенток с герминогенными мутациями BRCA1 и/или BRCA2 и чувствительностью к препаратам платины в популяции получавших ранее широкий набор интенсивной лекарственной терапии 1. SOLO3 - рандомизированное исследование 2:1, включало 266 пациенток с чувствительным к платине, рецидивирующим РЯ, первичным раком брюшины и/или фаллопиевых труб. У всех включённых в исследование пациенток выявлялись герминогенные мутации BRCA, а функциональный статус составлял от 0 до 2. Пациенты получали ранее не менее 2 линий химиотерапии на основе препаратов платины. Условием включения также было отсутствие предшествующей терапии ингибиторами PARP. Пациенты в группе олапариба (n = 178) получали 300 мг ингибитора PARP 2 раза в день, а пациенты в группе неплатиновой химиотерапии (n = 88) получали пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD; n = 47), паклитаксел (n = 20), гемцитабин (n = 13) или топотекан (n = 8). Обновлённые данные окончательного анализа показали, что у пациенток в группе олапариба медиана вторичной - ВБП (время до второго прогрессирования или смерти) составила 23,6 мес по сравнению с 19,6 мес в группе химиотерапии (ОР 0,80; 95% ДИ 0,56-1,15; р = 0,229). При медиане наблюдения 48,9 мес у пациенток, получавших монотерапию олапарибом, медиана ОВ (финальные данные) составила 34,9 мес. При медиане наблюдения 25,4 мес у пациенток, получавших химиотерапию, медиана ОВ составила 32,9 мес (ОР 1,07; 95% ДИ 0,76-1,49; р = 0,714) 2. Обсуждается дизайн исследования. По мнению экспертов, проведение химиотерапии у рассматриваемой когорты платиночувствительных пациенток также подразумевает назначение препаратов платины в отдельной исследуемой подгруппе больных. Популяция пациенток в исследовании SOLO3, получавших неплатиновую химиотерапию в качестве так называемого «стандарта лечения», исходно оказывалась в менее «выгодном» положении по сравнению с пациентками, получавшими олапариб. Эксперты Национальной комплексной онкологической сети США рекомендует назначение комбинированной химиотерапии на основе платины при рецидиве у пациенток с чувствительностью к платине (карбоплатин/паклитаксел; карбоплатин/липосомальный доксорубицин; карбоплатин/доцетаксел; карбоплатин/гемцитабин; цисплатин/гемцитабин; карбоплатин/гемцитабин/бевацизумаб и т. д.). Если у пациентки с чувствительностью к платине развилась непереносимость комбинированной химиотерапии, то предпочтительным выбором терапии становятся карбоплатин или цисплатин в монорежиме 3. По некоторым данным литературы, чувствительность к платине и наличие послеоперационной резидуальной опухоли после проведения лечения 1-й линии также могут являться факторами, определяющими выбор пациенток, у которых терапия последующего рецидива окажется эффективной. Ранее выявленное преимущество олапариба в исследовании SOLO3 по отношению к частоте объективного ответа также оказывалось «не столь впечатляющим»: 72% по сравнению с 51% - в условиях применения химиотерапии 4. Однако отмечено, что изучаемые опции лечения без применения химиотерапии могут иметь преимущество в отношении качества жизни пациенток. Кроме того, во многом схожее исследование проводилось для рукапариба, по результатам которого препарат был рекомендован для лечения пациенток с развившейся непереносимостью средств на основе платины. Таким образом, вероятнее всего, олапариб в поддерживающем режиме может рассматриваться в качестве альтернативы химиотерапии. 2. Анализ резистентности к PARP-ингибиторам у больных РЯ путём мониторинга циркулирующей опухолевой ДНК. Всего в исследование были включены 36 пациенток с мутациями в генах BRCA, которым планировали, а затем проводили терапию PARP-ингибиторами. По 27 случаям были доступны результаты секвенирования нового поколения. Анализ циркулирующей ДНК осуществляли до начала терапии и каждые 3 мес до прогрессирования во время лечения PARP-ингибиторами. В циркулирующей опухолевой ДНК обнаруживались изменения, отличные от мутаций в первичном опухолевом очаге. Среди мутаций в циркулирующей ДНК со значительной частотой выявлялись обратные/восстанавливающие мутации. Наиболее часто мутации регистрировались в генах BRCA и р53. В циркулирующей опухолевой ДНК определялось больше мутаций, чем в первичном раковом очаге. Результаты мониторинга циркулирующей опухолевой ДНК открывают дополнительные возможности для поиска эффективных путей выбора лекарственной терапии, нацеленной на преодоление PARP-резистентности. 3. Индивидуализированный подбор дозы нирапариба для применения в поддерживающем режиме улучшает выживаемость без прогрессирования у больных РЯ - исследование PRIME III фазы. Основой для проведения китайского исследования PRIME стали итоги исследования PRIMA, продемонстрировавшего улучшение ВБП в условиях применения PARP-ингибитора в независимости от статуса биомаркеров. Исследование PRIME отличалось от исследования PRIMA по трем ключевым моментам: 1) варьирование дозирования в зависимости от массы тела пациентки и числа тромбоцитов; 2) не было ограничений по включению пациенток в зависимости от статуса остаточной опухоли; 3) исследование показало увеличение ВБП не только преимущественно среди пациенток с дефицитом гомологичной рекомбинации и поломками в генах BRCA опухолевых клеток, но и среди пациенток с сохранной гомологичной рекомбинацией (для пациенток с негерминогенными мутациями BRCA и сохранной гомологичной рекомбинацией медиана ВБП составила 14,0 мес (95% ДИ 14,0-NE) по сравнению с 5,5 мес (95% ДИ 2,9-7,3) в группах нирапариба и плацебо соответственно 5. Таким образом, итоги исследования PRIME подтверждают возможности для расширения показаний к назначению PARP-ингибиторов среди пациенток с резидуальной первичной опухолью и сохранной гомологичной рекомбинацией (т. е. независимо от HRD-статуса - см. выше) 6. 4. Мирветуксимаб соравтансин обеспечивает положительный ответ при РЯ с высокой экспрессией FRα и резистентностью к платине: исследование фазы III SORAYA. Идея исследования SORAYA 7 во многом схожа с исследованием FORWARD-1 [6], в котором сравнивали эффективность мирветуксимаба соравтансина с неплатиновой терапией, выбираемой на усмотрение исследователя. Общие итоги исследования FORWARD-1 оказались негативными. Тем не менее анализ в подгруппах показал, что среди пациенток с высоким уровнем экспрессии FRα результаты терапии оказывались лучше. В связи с этим было запланировано исследование SORAYA, подтвердившее эффективность мирветуксимаба соравтансина среди пациенток с высокой экспрессией FRα. Кроме того, ответ на лечение в исследовании SORAYA оказывался лучше, чем, например, в исследовании AURELIA 8, в котором изучалась эффективность бевацизумаба при платина-резистентном РЯ (частота ответа 32% по сравнению с 12% соответственно). В настоящее время проводится рандомизированное исследование MIRASOL фазы III 9, в отличие от одногруппового дизайна в исследовании SORAYA с включением больных РЯ и высокой экспрессией FRα. Однако следует отметить, что больных с высокой экспрессией FRα не так много - около 25%. Ожидаемые результаты клинического исследования MIRASOL могут оказаться интригующими 10. 5. Внутрибрюшинное введение карбоплатина и паклитаксела улучшает ВБП при РЯ, но показатели ОВ остаются неизменными по сравнению с внутривенной химиотерапией: исследование iPOCC фазы III. Исследование iPOCC фазы III, в отличие от предыдущего исследования GOG-252 [7], является «чистым» сравнительным исследованием, в котором не применялся поддерживающий компонент - бевацизумаб. В модифицированной популяции с «намерением получения терапии» (от англ. - “an intention-to-treat” population, далее: ITT) медиана ВБП составила 22,9 месяца и 20,0 месяцев - в группах химиотерапии IP (IP - внутрибрюшинное введение, n = 299) и IV (IV - в/в введение, n = 303) соответственно (HR, 0,78, 95% ДИ 0,65-0,94, P = 0,009). В модифицированной группе ITT медиана ОВ составила 64,9 и 64,0 мес соответственно (ОР = 0,91; 95% ДИ 0,73-1,13; р = 0,403) 11. Скорее всего следует рассмотреть возможность назначения химиотерапии на основе карбоплатина в интраперитонеальном режиме введения в качестве первичного лечения (1-я линия) в тех случаях, когда невозможно применить поддерживающую терапию бевацизумабом или PARP-ингибиторами или при отказе пациента от лечения этими препаратами. Остаётся открытым вопрос эффективности и безопасности карбоплатина в интраперитонеальном режиме введения при включении в химиотерапевтические схемы других современных противоопухолевых опций. Однако необходимо подчеркнуть, что в исследование iPOCC включали пациенток только азиатского происхождения, а выигрыш в ВБП оказывался не столь выраженным - около 3 мес. 6. Немвалейкин-альфа в комбинации с пембролизумабом демонстрирует многообещающую эффективность при лечении платина-резистентного РЯ: исследование ARTISTRY-1. В исследовании ARTISTRY-1 изучались эффективность и безопасность применения комбинации немвалейкин-альфа плюс пембролизумаб при ряде солидных опухолей [8], включая РЯ. Известно, что PD1/PD-L1-ингибиторы в монорежиме у пациенток с распространённым РЯ демонстрируют достаточно умеренную эффективность с частотой ответа около 10%. С целью усиления терапевтического эффекта изучаются возможности комбинирования новейших препаратов с ингибиторами контрольных точек иммунного ответ. В исследование ARTISTRY-1 были включены 16 больных РЯ с резистентностью к препаратам платины (приблизительно у 1/3 пациенток отмечался PD-L1-негативный статус). Пациентки получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно в комбиации с немвалейкином в дозе 3 или 6 мкг/кг каждые 3 нед. Эта группа пациенток ранее уже получала интенсивное лекарственное лечение. Общая частота ответа составила 28%, также в ряде случаев отмечался полный ответ. Исследование подтверждает перспективность разработки комбинированной терапии РЯ с включением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при лечении пациенток, получавших ранее интенсивную терапию. В настоящее время в полном разгаре идёт исследование ARTISTRY-7 (многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование фазы III эффективности немвалейкина-альфа в комбинации с пембролизумабом по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя у пациенток с резистентным к платине эпителиальным РЯ, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины; предполагается включить 376 пациенток) 12. Поскольку результаты исследования ARTISTRY-1 были получены с участием немногочисленной группы пациенток, то их окончательная верификация становится возможной после завершения более крупных исследований. Обсуждение В данной научной работе суммированы некоторые итоги новейших клинических разработок в области лекарственной терапии РЯ, представленные на конференции Онкогинекологического общества (18-21 марта 2022 г., Феникс, США) и обсуждавшиеся на информационной онлайн-площадке MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды). Благодаря развитию инновационных методов лечения в последние десятилетия выживаемость пациенток с онкогинекологическими заболеваниями существенно улучшилась [9]. При этом современные исследовательские разработки новых режимов лечения преимущественно опираются на результаты изучения молекулярных и иммунологических аспектов канцерогенеза. В эпоху индивидуализированной онкологии растёт роль таргетной терапии, механизм действия которой опосредуется путём взаимодействия с определёнными молекулярными мишенями, так или иначе вовлечёнными в процессы опухолевой прогрессии. Хотя очевиден успех в лекарственной терапии РЯ, обусловленный, например, широким применением PARP-ингибиторов, остаётся много нерешённых задач. В частности, значительная доля терапевтических опций подразумевает назначение противоопухолевых средств в монорежиме, в связи с чем они обладают недостаточно высокой клинической эффективностью. Поиск оптимальных режимов комбинированной медикаментозной терапии становится всё более важной задачей практической онкологии. Кроме того, с целью реализации пациент-ориентированного подбора наиболее эффективных алгоритмов лечения необходимо проведение дальнейших исследований по идентификации и валидации предиктивных биомаркеров. Для полной реализации исследований биомаркеров создаются разнообразные канцер-регистры и репозитории биологических образцов, полученных у онкологических больных. Забор материала в биохранилища рекомендуется проводить до начала активного лечения, в определённые согласованные временные точки, в том числе на каждом из этапов пересмотра и смены опций лечения, при серьёзном изменении состояния пациента и т. д. Бурный технологический прогресс [10] приведёт к появлению более совершенных методов анализа и переоценки биологических образцов, накопленных в биобанках, что в будущем улучшит понимание индивидуализированных подходов к назначению специализированного противоопухолевого лечения [11]. Стоит также отметить, что по мере распространения на практике инновационной терапии поднимается вопрос, касающийся так называемой «финансовой токсичности» и широкой доступности новых методов лечения для больных РЯ. Активно изучается страховое обеспечение онкологической помощи, влияющее на показатели смертности и другие критерии оценки эффективности. Например, в исследованиях, проведённых в США, обнаружено, что наличие частной страховки у больных РЯ ассоциировано с более высокой выживаемостью (на 6 мес дольше) чем у обладателей государственной страхового полиса [9]. Принимая во внимание итоги конференции Онкогинекологического общества, представляется очевидным, что персонифицированные технологии являются долгожданными и многообещающими подходами. Несмотря на многие проблемы, эти индивидуализированные принципы лечения постепенно становятся повседневной реальностью оказания онкологической помощи больным РЯ.

Об авторах

Д. А. Андреев

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»

Email: andreevda@zdrav.mos.ru

А. А. Завьялов

ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»; ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А. И. Бурназяна»

Список литературы

Статистика