РЕМЕДИУМРЕМЕДИУМ1561-59362658-3534Joint-Stock Company Chicot146710.32687/1561-5936-2022-26-4-286-291Original ArticleНовые клинические разработки в лекарственной терапии рака яичников: итоги ежегодного конгресса «Рак у женщин» (2022 г.)АндреевД. А.andreevda@zdrav.mos.ruЗавьяловА. А.-ГБУ города Москвы «Научно-исследовательский институт организации здравоохранения и медицинского менеджмента Департамента здравоохранения города Москвы»ФГБУ «Государственный научный центр Российской Федерации - Федеральный медицинский биофизический центр имени А. И. Бурназяна»1512202226428629106122022Copyright © 2022, АО "Шико"2022Введение. В России регистрируется тенденция к росту заболеваний женской репродуктивной системы (доля пациенток, состоящих под диспансерным наблюдением не менее 5 лет, с этой патологией - 38%). На протяжении ряда лет аккумулируются новые результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием женщин, страдающих злокачественными новообразованиями. Серьёзным вызовом для учёных остаются проблемы преодоления феномена «ускользания» опухоли при проведении системной лекарственной терапии. В связи с этим проводится обоснование выбора наиболее эффективных опций лечения путём определения предиктивных и прогностических биомаркеров. В период с 18 по 21 марта 2022 г. состоялся Ежегодный конгрессе по раку у женщин (США), организованный Онкогинекологическим обществом, на котором среди прочих были озвучены важные результаты клинических исследований терапии рака яичников.Цель - обобщение результатов клинических исследований, обсуждаемых на цифровой площадке нидерландской образовательной платформы для специалистов здравоохранения, в связи с их представлением на конгрессе Онкогинекологического общества по раку женской репродуктивной системы в марте 2022 г.Материалы и методы. Научное исследование выполнено по результатам поиска в базе нидерландской образовательной платформы для специалистов здравоохранения, базе PubMed/Medline и поисковой системе Google. Анализировали результаты, опубликованные в начале 2022 г.Результаты. Систематизированы и изучены итоги новых клинических разработок, посвящённых лекарственной терапии больных раком яичников, представленные на конгрессе Онкогинекологического общества. К настоящему времени в мире получены прорывные результаты новаторских клинических исследований с определением действенных подходов к выбору индивидуализированной таргетной, иммуно- и химиотерапии для лечения больных раком яичников: SOLO3, PRIME, SORAYA, iPOCC, ARTISTRY-1 и др.Обсуждение и выводы. Принимая во внимание итоги конференции, представляется очевидным, что персонифицированные технологии являются долгожданными и многообещающими подходами. Несмотря на многие проблемы, эти индивидуализированные принципы лечения постепенно становятся повседневной реальностью оказания онкологической помощи больным раком яичников.ovarian cancerclinical trialstargeted therapybiomarkersрак яичниковклинические исследованиятаргетная терапиябиомаркерыВведение Онкогинекологические заболевания являются одной из ведущих причин смерти женщин в мире [1]. В России регистрируется тенденция к росту заболеваний женской репродуктивной системы (доля пациенток, состоящих под диспансерным наблюдением не менее 5 лет, с этой патологией составляет 38%) [2]. Значительная часть пациенток на ранней стадии и почти все пациенты с установленным диагнозом гинекологического рака распространённой стадии (например, стадии III и IV) получают химио- и/или таргетную терапию [3]. Повсеместно активно разрабатываются и внедряются эффективные методы системного лекарственного лечения данной патологии [1]. На протяжении ряда лет аккумулируются новые результаты рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием женщин, страдающих злокачественными новообразованиями. Происходит пересмотр методов лечения онкогинекологических заболеваний, традиционно характеризующихся агрессивным течением, высоким риском рецидивов и крайне неблагоприятными исходами. Это обеспечивает значительный прогресс в улучшении показателей выживаемости среди пациенток. Серьёзным вызовом для врачей остаются проблемы преодоления феномена «ускользания» опухоли от ответа на системную лекарственную терапию. В связи с этим проводится обоснование выбора наиболее эффективных опций терапии путём определения предиктивных и прогностических биомаркеров. Перед назначением таргетной терапии, включающей ингибиторы поли-АДФ-рибозополимеразы (PARP) и ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, часто проводится анализ биомаркеров. Многообещающими подходами также стали прогностические оценки генетических поломок в BRCA и выявление статуса экспрессии FRα и др. [4]. В период с 18 по 21 марта 2022 г. состоялся Ежегодный конгрессе по раку у женщин (США), организованный Онкогинекологическим обществом, на котором были озвучены важные результаты клинических исследований, посвящённых новым подходам к оптимальному выбору лекарственной терапии рака яичников (РЯ). Цель данной статьи - суммировать результаты этих исследований, активно дискутировавшиеся на цифровой площадке MEDTalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды, 2022): SOLO3, PRIME, SORAYA, iPOCC, ARTISTRY-1 и др. Материалы и методы Научное исследование выполнено по результатам поиска в базах цифровой медицинской платформы MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды), PubMed/Medline и Google. В поисковых строках использовались слова: онкогинекология, рак яичников, таргетная терапия, иммунная терапия, SGO и др. Анализировали результаты, опубликованные в начале 2022 г. Результаты 1. Олапариб демонстрирует сопоставимый с химиотерапией эффект в отношении общей выживаемости (ОВ) у пациенток с BRCA-позитивным платина-чувствительным РЯ: финальные результаты исследования фазы III SOLO3. Ранее в клиническом исследовании фазы II авторы показали, что олапариб в капсулах является более эффективным препаратом по сравнению с пегилированным липосомальным доксорубицином у больных платинорезистентным или частично платиночувствительным рецидивирующим РЯ с мутациями BRCA. В исследовании SOLO3 проведён сравнительный анализ монотерапии олапарибом относительно неплатиновых режимов химиотерапии (монорежим) у пациенток с герминогенными мутациями BRCA1 и/или BRCA2 и чувствительностью к препаратам платины в популяции получавших ранее широкий набор интенсивной лекарственной терапии 1. SOLO3 - рандомизированное исследование 2:1, включало 266 пациенток с чувствительным к платине, рецидивирующим РЯ, первичным раком брюшины и/или фаллопиевых труб. У всех включённых в исследование пациенток выявлялись герминогенные мутации BRCA, а функциональный статус составлял от 0 до 2. Пациенты получали ранее не менее 2 линий химиотерапии на основе препаратов платины. Условием включения также было отсутствие предшествующей терапии ингибиторами PARP. Пациенты в группе олапариба (n = 178) получали 300 мг ингибитора PARP 2 раза в день, а пациенты в группе неплатиновой химиотерапии (n = 88) получали пегилированный липосомальный доксорубицин (PLD; n = 47), паклитаксел (n = 20), гемцитабин (n = 13) или топотекан (n = 8). Обновлённые данные окончательного анализа показали, что у пациенток в группе олапариба медиана вторичной - ВБП (время до второго прогрессирования или смерти) составила 23,6 мес по сравнению с 19,6 мес в группе химиотерапии (ОР 0,80; 95% ДИ 0,56-1,15; р = 0,229). При медиане наблюдения 48,9 мес у пациенток, получавших монотерапию олапарибом, медиана ОВ (финальные данные) составила 34,9 мес. При медиане наблюдения 25,4 мес у пациенток, получавших химиотерапию, медиана ОВ составила 32,9 мес (ОР 1,07; 95% ДИ 0,76-1,49; р = 0,714) 2. Обсуждается дизайн исследования. По мнению экспертов, проведение химиотерапии у рассматриваемой когорты платиночувствительных пациенток также подразумевает назначение препаратов платины в отдельной исследуемой подгруппе больных. Популяция пациенток в исследовании SOLO3, получавших неплатиновую химиотерапию в качестве так называемого «стандарта лечения», исходно оказывалась в менее «выгодном» положении по сравнению с пациентками, получавшими олапариб. Эксперты Национальной комплексной онкологической сети США рекомендует назначение комбинированной химиотерапии на основе платины при рецидиве у пациенток с чувствительностью к платине (карбоплатин/паклитаксел; карбоплатин/липосомальный доксорубицин; карбоплатин/доцетаксел; карбоплатин/гемцитабин; цисплатин/гемцитабин; карбоплатин/гемцитабин/бевацизумаб и т. д.). Если у пациентки с чувствительностью к платине развилась непереносимость комбинированной химиотерапии, то предпочтительным выбором терапии становятся карбоплатин или цисплатин в монорежиме 3. По некоторым данным литературы, чувствительность к платине и наличие послеоперационной резидуальной опухоли после проведения лечения 1-й линии также могут являться факторами, определяющими выбор пациенток, у которых терапия последующего рецидива окажется эффективной. Ранее выявленное преимущество олапариба в исследовании SOLO3 по отношению к частоте объективного ответа также оказывалось «не столь впечатляющим»: 72% по сравнению с 51% - в условиях применения химиотерапии 4. Однако отмечено, что изучаемые опции лечения без применения химиотерапии могут иметь преимущество в отношении качества жизни пациенток. Кроме того, во многом схожее исследование проводилось для рукапариба, по результатам которого препарат был рекомендован для лечения пациенток с развившейся непереносимостью средств на основе платины. Таким образом, вероятнее всего, олапариб в поддерживающем режиме может рассматриваться в качестве альтернативы химиотерапии. 2. Анализ резистентности к PARP-ингибиторам у больных РЯ путём мониторинга циркулирующей опухолевой ДНК. Всего в исследование были включены 36 пациенток с мутациями в генах BRCA, которым планировали, а затем проводили терапию PARP-ингибиторами. По 27 случаям были доступны результаты секвенирования нового поколения. Анализ циркулирующей ДНК осуществляли до начала терапии и каждые 3 мес до прогрессирования во время лечения PARP-ингибиторами. В циркулирующей опухолевой ДНК обнаруживались изменения, отличные от мутаций в первичном опухолевом очаге. Среди мутаций в циркулирующей ДНК со значительной частотой выявлялись обратные/восстанавливающие мутации. Наиболее часто мутации регистрировались в генах BRCA и р53. В циркулирующей опухолевой ДНК определялось больше мутаций, чем в первичном раковом очаге. Результаты мониторинга циркулирующей опухолевой ДНК открывают дополнительные возможности для поиска эффективных путей выбора лекарственной терапии, нацеленной на преодоление PARP-резистентности. 3. Индивидуализированный подбор дозы нирапариба для применения в поддерживающем режиме улучшает выживаемость без прогрессирования у больных РЯ - исследование PRIME III фазы. Основой для проведения китайского исследования PRIME стали итоги исследования PRIMA, продемонстрировавшего улучшение ВБП в условиях применения PARP-ингибитора в независимости от статуса биомаркеров. Исследование PRIME отличалось от исследования PRIMA по трем ключевым моментам: 1) варьирование дозирования в зависимости от массы тела пациентки и числа тромбоцитов; 2) не было ограничений по включению пациенток в зависимости от статуса остаточной опухоли; 3) исследование показало увеличение ВБП не только преимущественно среди пациенток с дефицитом гомологичной рекомбинации и поломками в генах BRCA опухолевых клеток, но и среди пациенток с сохранной гомологичной рекомбинацией (для пациенток с негерминогенными мутациями BRCA и сохранной гомологичной рекомбинацией медиана ВБП составила 14,0 мес (95% ДИ 14,0-NE) по сравнению с 5,5 мес (95% ДИ 2,9-7,3) в группах нирапариба и плацебо соответственно 5. Таким образом, итоги исследования PRIME подтверждают возможности для расширения показаний к назначению PARP-ингибиторов среди пациенток с резидуальной первичной опухолью и сохранной гомологичной рекомбинацией (т. е. независимо от HRD-статуса - см. выше) 6. 4. Мирветуксимаб соравтансин обеспечивает положительный ответ при РЯ с высокой экспрессией FRα и резистентностью к платине: исследование фазы III SORAYA. Идея исследования SORAYA 7 во многом схожа с исследованием FORWARD-1 [6], в котором сравнивали эффективность мирветуксимаба соравтансина с неплатиновой терапией, выбираемой на усмотрение исследователя. Общие итоги исследования FORWARD-1 оказались негативными. Тем не менее анализ в подгруппах показал, что среди пациенток с высоким уровнем экспрессии FRα результаты терапии оказывались лучше. В связи с этим было запланировано исследование SORAYA, подтвердившее эффективность мирветуксимаба соравтансина среди пациенток с высокой экспрессией FRα. Кроме того, ответ на лечение в исследовании SORAYA оказывался лучше, чем, например, в исследовании AURELIA 8, в котором изучалась эффективность бевацизумаба при платина-резистентном РЯ (частота ответа 32% по сравнению с 12% соответственно). В настоящее время проводится рандомизированное исследование MIRASOL фазы III 9, в отличие от одногруппового дизайна в исследовании SORAYA с включением больных РЯ и высокой экспрессией FRα. Однако следует отметить, что больных с высокой экспрессией FRα не так много - около 25%. Ожидаемые результаты клинического исследования MIRASOL могут оказаться интригующими 10. 5. Внутрибрюшинное введение карбоплатина и паклитаксела улучшает ВБП при РЯ, но показатели ОВ остаются неизменными по сравнению с внутривенной химиотерапией: исследование iPOCC фазы III. Исследование iPOCC фазы III, в отличие от предыдущего исследования GOG-252 [7], является «чистым» сравнительным исследованием, в котором не применялся поддерживающий компонент - бевацизумаб. В модифицированной популяции с «намерением получения терапии» (от англ. - “an intention-to-treat” population, далее: ITT) медиана ВБП составила 22,9 месяца и 20,0 месяцев - в группах химиотерапии IP (IP - внутрибрюшинное введение, n = 299) и IV (IV - в/в введение, n = 303) соответственно (HR, 0,78, 95% ДИ 0,65-0,94, P = 0,009). В модифицированной группе ITT медиана ОВ составила 64,9 и 64,0 мес соответственно (ОР = 0,91; 95% ДИ 0,73-1,13; р = 0,403) 11. Скорее всего следует рассмотреть возможность назначения химиотерапии на основе карбоплатина в интраперитонеальном режиме введения в качестве первичного лечения (1-я линия) в тех случаях, когда невозможно применить поддерживающую терапию бевацизумабом или PARP-ингибиторами или при отказе пациента от лечения этими препаратами. Остаётся открытым вопрос эффективности и безопасности карбоплатина в интраперитонеальном режиме введения при включении в химиотерапевтические схемы других современных противоопухолевых опций. Однако необходимо подчеркнуть, что в исследование iPOCC включали пациенток только азиатского происхождения, а выигрыш в ВБП оказывался не столь выраженным - около 3 мес. 6. Немвалейкин-альфа в комбинации с пембролизумабом демонстрирует многообещающую эффективность при лечении платина-резистентного РЯ: исследование ARTISTRY-1. В исследовании ARTISTRY-1 изучались эффективность и безопасность применения комбинации немвалейкин-альфа плюс пембролизумаб при ряде солидных опухолей [8], включая РЯ. Известно, что PD1/PD-L1-ингибиторы в монорежиме у пациенток с распространённым РЯ демонстрируют достаточно умеренную эффективность с частотой ответа около 10%. С целью усиления терапевтического эффекта изучаются возможности комбинирования новейших препаратов с ингибиторами контрольных точек иммунного ответ. В исследование ARTISTRY-1 были включены 16 больных РЯ с резистентностью к препаратам платины (приблизительно у 1/3 пациенток отмечался PD-L1-негативный статус). Пациентки получали пембролизумаб в дозе 200 мг внутривенно в комбиации с немвалейкином в дозе 3 или 6 мкг/кг каждые 3 нед. Эта группа пациенток ранее уже получала интенсивное лекарственное лечение. Общая частота ответа составила 28%, также в ряде случаев отмечался полный ответ. Исследование подтверждает перспективность разработки комбинированной терапии РЯ с включением ингибиторов контрольных точек иммунного ответа при лечении пациенток, получавших ранее интенсивную терапию. В настоящее время в полном разгаре идёт исследование ARTISTRY-7 (многоцентровое, открытое, рандомизированное исследование фазы III эффективности немвалейкина-альфа в комбинации с пембролизумабом по сравнению с химиотерапией по выбору исследователя у пациенток с резистентным к платине эпителиальным РЯ, фаллопиевых труб или первичным раком брюшины; предполагается включить 376 пациенток) 12. Поскольку результаты исследования ARTISTRY-1 были получены с участием немногочисленной группы пациенток, то их окончательная верификация становится возможной после завершения более крупных исследований. Обсуждение В данной научной работе суммированы некоторые итоги новейших клинических разработок в области лекарственной терапии РЯ, представленные на конференции Онкогинекологического общества (18-21 марта 2022 г., Феникс, США) и обсуждавшиеся на информационной онлайн-площадке MEDtalks.nl (Хилверсюм, Нидерланды). Благодаря развитию инновационных методов лечения в последние десятилетия выживаемость пациенток с онкогинекологическими заболеваниями существенно улучшилась [9]. При этом современные исследовательские разработки новых режимов лечения преимущественно опираются на результаты изучения молекулярных и иммунологических аспектов канцерогенеза. В эпоху индивидуализированной онкологии растёт роль таргетной терапии, механизм действия которой опосредуется путём взаимодействия с определёнными молекулярными мишенями, так или иначе вовлечёнными в процессы опухолевой прогрессии. Хотя очевиден успех в лекарственной терапии РЯ, обусловленный, например, широким применением PARP-ингибиторов, остаётся много нерешённых задач. В частности, значительная доля терапевтических опций подразумевает назначение противоопухолевых средств в монорежиме, в связи с чем они обладают недостаточно высокой клинической эффективностью. Поиск оптимальных режимов комбинированной медикаментозной терапии становится всё более важной задачей практической онкологии. Кроме того, с целью реализации пациент-ориентированного подбора наиболее эффективных алгоритмов лечения необходимо проведение дальнейших исследований по идентификации и валидации предиктивных биомаркеров. Для полной реализации исследований биомаркеров создаются разнообразные канцер-регистры и репозитории биологических образцов, полученных у онкологических больных. Забор материала в биохранилища рекомендуется проводить до начала активного лечения, в определённые согласованные временные точки, в том числе на каждом из этапов пересмотра и смены опций лечения, при серьёзном изменении состояния пациента и т. д. Бурный технологический прогресс [10] приведёт к появлению более совершенных методов анализа и переоценки биологических образцов, накопленных в биобанках, что в будущем улучшит понимание индивидуализированных подходов к назначению специализированного противоопухолевого лечения [11]. Стоит также отметить, что по мере распространения на практике инновационной терапии поднимается вопрос, касающийся так называемой «финансовой токсичности» и широкой доступности новых методов лечения для больных РЯ. Активно изучается страховое обеспечение онкологической помощи, влияющее на показатели смертности и другие критерии оценки эффективности. Например, в исследованиях, проведённых в США, обнаружено, что наличие частной страховки у больных РЯ ассоциировано с более высокой выживаемостью (на 6 мес дольше) чем у обладателей государственной страхового полиса [9]. Принимая во внимание итоги конференции Онкогинекологического общества, представляется очевидным, что персонифицированные технологии являются долгожданными и многообещающими подходами. Несмотря на многие проблемы, эти индивидуализированные принципы лечения постепенно становятся повседневной реальностью оказания онкологической помощи больным РЯ.1.Ailia M. J., Thakur N., Chong Y., Yim K. Tumor budding in gynecologic cancer as a marker for poor survival: a systematic review and meta-analysis of the perspectives of epithelial-mesenchymal transition // Cancers (Basel). 2022. Vol. 14, N 6. P. 1431. DOI: 10.3390/cancers140614312.Солопова А. Г., Власина А. Ю., Идрисова Л. Э. и др. Реабилитация онкогинекологических больных: актуальные проблемы и возможные решения // Вестник восстановительной медицины. 2019. № 5. С. 87-96.3.Ko E. M., Bekelman J. E., Hicks-Courant K. et al. Association of gynecologic oncology versus medical oncology specialty with survival, utilization, and spending for treatment of gynecologic cancers // Gynecol. Oncol. 2022. Vol. 164, N 2. P. 295-303. DOI: 10.1016/j.ygyno.2021.12.0014.Bairi K. El, Amrani M. The power of biomarkers in transforming patients care in gynecologic oncology // Curr. Drug Targets. 2020. Vol. 21, N 10. P. 944-945. DOI: 10.2174/1389450121102006241049425.Hanker L. C., Loibl S., Burchardi N. et al. The impact of second to sixth line therapy on survival of relapsed ovarian cancer after primary taxane/platinum-based therapy // Ann. Oncol. 2012. Vol. 23, N 10. P. 2605-2612. DOI: 10.1093/annonc/mds2036.Moore K. N., Oza A. M., Colombo N. et al. Phase III, randomized trial of mirvetuximab soravtansine versus chemotherapy in patients with platinum-resistant ovarian cancer: primary analysis of FORWARD I // Ann. Oncol. 2021. Vol. 32, N 6. P. 757-765. DOI: 10.1016/j.annonc.2021.02.0177.Walker J. L., Brady M. F., Wenzel L. et al. Randomized trial of intravenous versus intraperitoneal chemotherapy plus bevacizumab in advanced ovarian carcinoma: an NRG Oncology/Gynecologic Oncology Group Study //j. Clin. Oncol. 2019. Vol. 37, N 16. P. 1380-1390. DOI: 10.1200/JCO.18.015688.Boni V., Winer I. S., Gilbert L. et al. ARTISTRY-1: nemvaleukin alfa monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients (pts) with advanced solid tumors //j. Clin. Oncol. 2021. Vol. 39, N 15, Suppl. P. 2513. DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15\\_suppl.25139.Bodurtha Smith A. J., Pena D., Ko E. Insurance-mediated disparities in gynecologic oncology care // Obstet. Gynecol. 2022. Vol. 139, N 2. P. 305-312. DOI: 10.1097/AOG.000000000000464310.van Riet J., Saha C., Strepis N. et al. CRISPRs in the human genome are differentially expressed between malignant and normal adjacent to tumor tissue // Commun. Biol. 2022. Vol. 5, N 1. P. 338. DOI: 10.1038/s42003-022-03249-411.López-Guerrero J. A., Mendiola M., Pérez-Fidalgo J. A. et al. Prospective real-world gynaecological cancer clinical registry with associated biospecimens: a collaborative model to promote translational research between GEICO and the Spanish Biobank Network // Cancers (Basel). 2022. Vol. 14, N 8. P. 1965. DOI: 10.3390/cancers14081965