Abstract

Abstract

Vision is one of the most important of the senses given to man by nature. Any visual impairment dramatically reduces the quality of human life, so this problem is not only medical, but also social. This article conducting research on the physico-chemical properties of prolongators that are part of eye drops. The article presents the rationale for the choice of substances (GEC, GPMC, PEG-6000 and hualuronic acid), the function of which is to increase the viscosity of the solution for a prolonged effect of eye drops due to their longer mechanical retention on the surface of the eye.

Full Text

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения, более 161 млн человек в мире страдают глазными заболеваниями, причём 45 млн человек - слепы. Около 82% из них - это люди в возрасте 50 лет и старше [1]. Всего выделяют четыре патологии глаза, ведущие к слепоте, - катаракту (52% случаев), глаукому (32%), трахому (10%) и онхоцеркоз (6%) [2]. Как видно, катаракта и глаукома занимают лидирующие позиции. Статистика показывает, что в 55% случаев наблюдается именно сочетанная патология, а в 45% - монозаболевания: более 30% случаев составляет катаракта и около 15% - глаукома. Учитывая комбинированность патологии глаукомы и катаракты, в глазные капли вводятся два компонента, которые воздействуют на различные звенья патологического процесса [3]. Поэтому актуально рассматривать проблемы контроля качества комбинированных глазных капель. Для глазной фармацевтической формы пролонгированность является основным свойством, потому что с помощью неё можно понизить количество инстилляций и частоту возникновения побочных эффектов от использования данного продукта. Схожего эффекта достигают за счёт включения в состав глазных капель вязких смесей, способных замедлять вымывание лечебного вещества из конъюнктивального мешка [4, 5]. Цель работы - изучение физико-химических свойств пролонгаторов, входящих в состав глазных капель. Материалы и методы Исследование физико-химических свойств пролонгаторов проводили по ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость» с помощью вискозиметра диаметром 10,0-15,8 мм. На первом этапе исследования нами проведено изучение физико-химических свойств и обоснование выбора веществ, функция которых заключается в обеспечении повышения вязкости раствора для пролонгированного эффекта глазных капель за счёт их более длительного механического удержания на поверхности глаза. В лабораторных условиях были приготовлены растворы полимеров в следующих концентрациях: гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) - 0,1-0,5%, гидрокси-пропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) - 0,1-0,5%, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000 - 10-15%, гиалуроновая кислота (ГК) - 0,1-0,5% [6]. На электронных весах (с точностью измерения до 0,001 г) взвешивали точные навески вещества 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 и 0,5 г в соответствии с планируемой концентрацией раствора. Навески растворяли водой для инъекций в термостойких химических стаканах. На магнитной мешалке с подогревом размещали стаканы с растворами. Отключали нагрев по достижении 90ºC, после чего включали режим перемешивания на малой скорости (300 об/мин) в течение 30 мин. После снятия химических стаканов с растворами с нагревательного элемента их содержимое переносили в мерные колбы и водой для инъекций доводили объём до 100 мл. Раствор считался правильно приготовленным при отсутствии в нём частиц геля при рассмотрении в проходящем свете [6]. Результаты re202201.4htm00017.jpg рH полученных растворов полимеров составляла 6,22-7,33 (табл. 1), что входит в пределы допустимых значений, комфортных для человеческого глаза, которые составляют 4,50-9,00 [2, 3]. В связи с этим выбор оптимальных пролонгаторов должен осуществляться по показателю вязкости. Вязкость офтальмологических растворов, согласно рекомендациям Государственной фармакопеи РФ XIV издания (ОФС.1.4.1.0003.15 Глазные лекарственные формы), должна находиться в пределах 5-15 мм2/с. Образцы под номерами 3 и 10 (табл. 1), вязкость которых составляет 13,56 мм2/с (ГЭЦ 0,3%), 18,34 мм2/с (ГПМЦ 0,5%), соответственно, близки к этим рекомендациям. Важно иметь в виду, что, несмотря на рекомендуемое значение вязкости для глазных капель, в случае необходимости обеспечения высокой мукоадгезивности офтальмологического раствора является обоснованной вязкость раствора до 150 мм2/с. Согласно данным литературы, при внесении активных компонентов в вязкие растворы их вязкость уменьшается, поэтому мы сочли рациональным не исключать из исследования 0,3% раствор ГК с динамической вязкостью 61,91 мм2/с и pH 6,78. re202201.4htm00019.jpg Для сравнения биофармацевтических показателей использовались образцы глазных капель, состав которых представлен выше. В связи с тем что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения бетаксолола гидрохлорида (БГ) из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК. Исследование проведено в соответствии с методом Л. Крувчинского. Концентрацию БГ определяли методом УФ-спектрофотометрии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения бетаксолола в диализате модельных растворов приведены в табл. 2. На основе полученных результатов построен график высвобождения активного вещества (рис. 1). Высвобождение БГ из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК зарегистрировано с 30-й минуты эксперимента, оно происходит постепенно, составляет 0,000069. Для модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента, составляет 0,000182, но в дальнейшем концентрация бетаксолола увеличивается незначительно, но более плавно. В целом по динамике высвобождения БГ из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час - в меньшем количестве. Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгированно. Можно сделать вывод, что БГ высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 ГК 0,3%. Из полученных результатов биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150. В связи с тем, что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения компонента таурина из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК. Концентрацию таурина определяли методом УФ-спектрофотометрии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения таурина в диализате модельных растворов приведены в табл. 3. На рис. 2 показано, что высвобождение таурина из раствора ГПМЦ, ГЭЦ и ГК регистрировалось с 30-й минуты эксперимента, оно составляет 0,000029. Для модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента, составляет 0,000169, но в дальнейшем концентрация таурина увеличивается незначительно, но более плавно. В целом из динамики высвобождения таурина из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час - в меньшем количестве. Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгированно. Можно сделать вывод, что таурин высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 (ГК). Из полученных результатов биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером разрабатываемых глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150. Обсуждение ПЭГ-6000 был исключён из дальнейших исследований в этапах разработки офтальмологической лекарственной формы, поскольку для достижения оптимальных значений показателя вязкости требуется внесение относительно большого количества вещества. Это может негативно сказаться на минимизации затрат при производстве глазных капель в промышленных масштабах и не удовлетворяет одному из ключевых принципов фармацевтической разработки - стремление к минимальному содержанию вспомогательных веществ в лекарственной форме при высокой терапевтической активности.