РЕМЕДИУМРЕМЕДИУМ1561-59362658-3534Joint-Stock Company Chicot139510.32687/1561-5936-2022-26-1-17-20Original ArticleФизико-химические свойства пролонгаторов, входящих в состав глазных капельИвановаВ. Э.-ЖиляковаЕ. Т.-СазоноваВ. Е.sazonova.017@mail.ruБелгородский государственный национальный исследовательский университет15122022261172029032022Copyright © 2022, АО "Шико"2022В статье приводятся результаты исследования физико-химических свойств пролонгаторов, входящих в состав глазных капель. Представлено обоснование выбора веществ (ГЭЦ, ГПМЦ, ПЭГ-6000 и гиалуроновая кислота), функция которых заключается в обеспечении повышения вязкости раствора для пролонгированного эффекта глазных капель за счёт их более длительного механического удержания на поверхности глаза.eye dropsprolongatorspolyethylene glycol-6000hydroxyethyl cellulosehydroxypropylmethylcellulosehyaluronic acidглазные каплипролонгаторыполиэтиленгликоль-6000гидроксиэтилцеллюлозагидроксипропилметилцеллюлозагиалуроновая кислотаВведение По данным Всемирной организации здравоохранения, более 161 млн человек в мире страдают глазными заболеваниями, причём 45 млн человек - слепы. Около 82% из них - это люди в возрасте 50 лет и старше [1]. Всего выделяют четыре патологии глаза, ведущие к слепоте, - катаракту (52% случаев), глаукому (32%), трахому (10%) и онхоцеркоз (6%) [2]. Как видно, катаракта и глаукома занимают лидирующие позиции. Статистика показывает, что в 55% случаев наблюдается именно сочетанная патология, а в 45% - монозаболевания: более 30% случаев составляет катаракта и около 15% - глаукома. Учитывая комбинированность патологии глаукомы и катаракты, в глазные капли вводятся два компонента, которые воздействуют на различные звенья патологического процесса [3]. Поэтому актуально рассматривать проблемы контроля качества комбинированных глазных капель. Для глазной фармацевтической формы пролонгированность является основным свойством, потому что с помощью неё можно понизить количество инстилляций и частоту возникновения побочных эффектов от использования данного продукта. Схожего эффекта достигают за счёт включения в состав глазных капель вязких смесей, способных замедлять вымывание лечебного вещества из конъюнктивального мешка [4, 5]. Цель работы - изучение физико-химических свойств пролонгаторов, входящих в состав глазных капель. Материалы и методы Исследование физико-химических свойств пролонгаторов проводили по ОФС.1.2.1.0015.15 «Вязкость» с помощью вискозиметра диаметром 10,0-15,8 мм. На первом этапе исследования нами проведено изучение физико-химических свойств и обоснование выбора веществ, функция которых заключается в обеспечении повышения вязкости раствора для пролонгированного эффекта глазных капель за счёт их более длительного механического удержания на поверхности глаза. В лабораторных условиях были приготовлены растворы полимеров в следующих концентрациях: гидроксиэтилцеллюлоза (ГЭЦ) - 0,1-0,5%, гидрокси-пропилметилцеллюлоза (ГПМЦ) - 0,1-0,5%, полиэтиленгликоль (ПЭГ) 6000 - 10-15%, гиалуроновая кислота (ГК) - 0,1-0,5% [6]. На электронных весах (с точностью измерения до 0,001 г) взвешивали точные навески вещества 0,1; 0,2; 0,3; 0,4 и 0,5 г в соответствии с планируемой концентрацией раствора. Навески растворяли водой для инъекций в термостойких химических стаканах. На магнитной мешалке с подогревом размещали стаканы с растворами. Отключали нагрев по достижении 90ºC, после чего включали режим перемешивания на малой скорости (300 об/мин) в течение 30 мин. После снятия химических стаканов с растворами с нагревательного элемента их содержимое переносили в мерные колбы и водой для инъекций доводили объём до 100 мл. Раствор считался правильно приготовленным при отсутствии в нём частиц геля при рассмотрении в проходящем свете [6]. Результаты re202201.4htm00017.jpg рH полученных растворов полимеров составляла 6,22-7,33 (табл. 1), что входит в пределы допустимых значений, комфортных для человеческого глаза, которые составляют 4,50-9,00 [2, 3]. В связи с этим выбор оптимальных пролонгаторов должен осуществляться по показателю вязкости. Вязкость офтальмологических растворов, согласно рекомендациям Государственной фармакопеи РФ XIV издания (ОФС.1.4.1.0003.15 Глазные лекарственные формы), должна находиться в пределах 5-15 мм2/с. Образцы под номерами 3 и 10 (табл. 1), вязкость которых составляет 13,56 мм2/с (ГЭЦ 0,3%), 18,34 мм2/с (ГПМЦ 0,5%), соответственно, близки к этим рекомендациям. Важно иметь в виду, что, несмотря на рекомендуемое значение вязкости для глазных капель, в случае необходимости обеспечения высокой мукоадгезивности офтальмологического раствора является обоснованной вязкость раствора до 150 мм2/с. Согласно данным литературы, при внесении активных компонентов в вязкие растворы их вязкость уменьшается, поэтому мы сочли рациональным не исключать из исследования 0,3% раствор ГК с динамической вязкостью 61,91 мм2/с и pH 6,78. re202201.4htm00019.jpg Для сравнения биофармацевтических показателей использовались образцы глазных капель, состав которых представлен выше. В связи с тем что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения бетаксолола гидрохлорида (БГ) из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК. Исследование проведено в соответствии с методом Л. Крувчинского. Концентрацию БГ определяли методом УФ-спектрофотометрии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения бетаксолола в диализате модельных растворов приведены в табл. 2. На основе полученных результатов построен график высвобождения активного вещества (рис. 1). Высвобождение БГ из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК зарегистрировано с 30-й минуты эксперимента, оно происходит постепенно, составляет 0,000069. Для модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента, составляет 0,000182, но в дальнейшем концентрация бетаксолола увеличивается незначительно, но более плавно. В целом по динамике высвобождения БГ из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час - в меньшем количестве. Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгированно. Можно сделать вывод, что БГ высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 ГК 0,3%. Из полученных результатов биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150. В связи с тем, что растворы гидрофильных полимеров увеличивают время контакта глазных капель с поверхностью глаза, таким образом обеспечивая их пролонгированный эффект, рациональным является изучение высвобождения компонента таурина из растворов ГПМЦ, ГЭЦ и ГК. Концентрацию таурина определяли методом УФ-спектрофотометрии с последующим расчётом по удельному показателю поглощения. Результаты количественного определения таурина в диализате модельных растворов приведены в табл. 3. На рис. 2 показано, что высвобождение таурина из раствора ГПМЦ, ГЭЦ и ГК регистрировалось с 30-й минуты эксперимента, оно составляет 0,000029. Для модельного раствора с ГПМЦ и ГЭЦ максимальное высвобождение наблюдается после 120 мин, после чего происходит с меньшей скоростью. Для модельного раствора с ГК максимальное высвобождение наблюдается спустя 180 мин эксперимента, составляет 0,000169, но в дальнейшем концентрация таурина увеличивается незначительно, но более плавно. В целом из динамики высвобождения таурина из раствора ГК можно сделать вывод, что активное вещество высвобождается в большем объёме, чем из растворов с ГЭЦ и ГПМЦ, однако за первый час - в меньшем количестве. Это говорит о том, что высвобождение активного вещества происходит постепенно в течение всего времени опыта и пролонгированно. Можно сделать вывод, что таурин высвобождается наиболее полно и равномерно из модельного раствора № 3 (ГК). Из полученных результатов биофармацевтических исследований in vitro следует, что оптимальным гидрофильным полимером разрабатываемых глазных капель является 0,3% раствор ГК марки PG 150. Обсуждение ПЭГ-6000 был исключён из дальнейших исследований в этапах разработки офтальмологической лекарственной формы, поскольку для достижения оптимальных значений показателя вязкости требуется внесение относительно большого количества вещества. Это может негативно сказаться на минимизации затрат при производстве глазных капель в промышленных масштабах и не удовлетворяет одному из ключевых принципов фармацевтической разработки - стремление к минимальному содержанию вспомогательных веществ в лекарственной форме при высокой терапевтической активности.1.Анисимова С. Ю., Анисимов С. И., Трубилин В. Н., Новак И. В. Факоэмульсификация катаракты с фемтолазерным сопровождением. Первый отечественный опыт // Катарактальная и рефракционная хирургия. 2012. Т. 12, № 3. С. 7-10.2.Happe W. Ophthalmology. Moscow; 2015. 352 p.3.Авдеев Р. В., Александров А. С., Басинский А. С. и др. Многоцентровое исследование по определению структурно-функционального статуса зрительного анализатора при одновременном наличии в глазу глаукомы и возрастной макулодистрофии с выявлением их корреляционных связей и степени взаимного влияния // Офтальмология. Восточная Европа. 2013. № 4. С. 15-25.4.Spelton D. J., Hitchings R. A., Hunter P. A. Atlas of clinical ophthalmology; Moscow; 2012. 724 p.5.Бузлама А. В. Доклинические исследования лекарственных веществ: учебное пособие. М.; 2017. 384 с.6.Краснюк И. И., Демина Н. Б., Анурова М. Н., Соловьева Н. Л. Биофармация, или основы фармацевтической разработки, производства и обоснование дизайна лекарственных форм: учебное пособие. М.; 2018. 192 с.