Full Text

ВВЕДЕНИЕ Анемия – наиболее частое системное проявление воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК), связанное с тяжестью их течения [1, 2], снижением качеством жизни (КЖ) и влияющее на физическое здоровье, эмоциональное состояние и когнитивные функции пациентов [3, 4]. Пациенты с анемией на фоне ВЗК чаще нуждаются в госпитализации, что приводит к увеличению расхода ресурсов здравоохранения по сравнению с аналогичными пациентами без анемии [5, 6]. Анемия неясного генеза как ранний и единственный признак болезни Крона регистрируется у 22,7% больных еще до установления клинического диагноза [7]. Распространенность анемии при ВЗК варьирует от 6 до 74%, чаще у госпитализированных и пациентов с впервые установленным диагнозом «ВЗК» [8–11]. Пациенты с ВЗК находятся в анемическом состоянии в среднем 52 дня в году, что почти в два раза выше, чем контрольная когорта пациентов без ВЗК. Более половины (55%) больных ВЗК подвержены риску развития анемии на всем протяжении заболевания. Несмотря на более высокую встречаемость анемии и ее продолжительность у больных ВЗК, только 40% пациентов получают заместительную терапию препаратами железа [12]. Основная причина таких анемий – железодефицитные состояния. Это обусловливает важность включения анемии, особенно самой распространенной – железодефицитной анемии (ЖДА) и дефицита железа (ДЖ), в современные схемы диагностики и терапии у пациентов с ВЗК. ПРИЧИНЫ ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНОЙ АНЕМИИ У ГАСТРОЭНТЕРОЛОГИЧЕСКИХ ПАЦИЕНТОВ Этиология ЖДА включает недостаточное пероральное потребление, нарушения всасывания и/или выход железа из депо и/или хроническую кровопотерю при заболеваниях желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). ДЖ развивается при целом ряде гастроэнтерологических заболеваний [13, 14], чаще всего по смешанному механизму. Основными причинами развития острой постгеморрагической анемии являются кровотечения при заболеваниях верхних отделов ЖКТ, в первую очередь язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивный гастрит, эрозивный эзофагит, реже – варикозное расширение вен пищевода, синдром Маллори – Вейсса, грыжа пищеводного отверстия диафрагмы, дивертикулез двенадцатиперстной кишки, опухоли желудка и тонкой кишки, ангиодисплазия [14–16]. На долю кровотечений из нижних отделов ЖКТ приходится не более 20% всех острых кровотечений, не менее 50% хронических и большинство скрытых кровотечений, наиболее сложных для диагностики [13, 15]. Среди основных причин данного патологического состояния следует отметить ВЗК (язвенный колит, болезнь Крона), дивертикулярную болезнь, полипы и рак толстой кишки, эктазии сосудов толстой кишки, заболевания прямой кишки (геморрой, трещины) [17–19]. При отсутствии системного воспаления такие анемии являются железодефицитными [13]. В других случаях (гастрит, ассоциированный с H. pylori, целиакия, ВЗК, генерализованные опухоли кишечника) анемии имеют смешанный характер – ЖДА и анемия хронических болезней (АХБ) [13, 18]. Следующей важной причиной ДЖ при заболеваниях ЖКТ является нарушение всасывания железа. В основном оно обусловлено целиакией и отсутствием начальных отделов тонкой кишки после хирургического вмешательства [13, 15]. Наиболее частая форма анемии при целиакии – ЖДА, в 46% случаев имеет субклиническое течение болезни. Это результат нарушенного всасывания железа вследствие атрофии ворсинок слизистой оболочки тонкой кишки, однако также существует и другой путь развития ЖДА – скрытое желудочно-кишечное кровотечение, которое, по данным различных авторов, выявляют у 25–54% таких пациентов [20, 21]. Вместе с тем у 17% больных в связи с выраженным воспалением выявляются признаки АХБ, т.е. анемия имеет сочетанный характер [20]. Таким образом, железодефицитные состояния (ЖДС) при заболеваниях органов ЖКТ разнообразны; при острой кровопотере анемии являются постгеморрагическими и не относятся к ЖДС, при хроническом кровотечении и нарушении всасывания характеризуются как ЖДА, часто при целиакии, ВЗК и злокачественных опухолях ЖКТ анемии имеют характер ЖДА и/ или АХБ, что в большинстве случаев требует назначения пероральных или внутривенных препаратов железа (ПЖ). Современные подходы к терапии Гастроэнтерологические сообщества всего мира регулярно обновляют клинические рекомендации, определяя критерии диагностики и схемы лечения ЖДА и ДЖ [. В соответствии с пунктом 2.2.1. European Crohn’s and Colitis Organisation Anaemia Consensus (2015) Statement (1B, 1C) диагностический скрининг анемии включает: клинический анализ крови, определение уровня ферритина, процента насыщения трансферрина и уровня С-реактивного белка [30]. Пациентам в стадии ремиссии или с легкой формой заболевания обследование следует проводить каждые 6–12 мес. Особо отмечается, что при атаках средней степени тяжести кратность обследования амбулаторных больных должна быть не реже одного раза в 3 мес., а по показаниям и чаще [22]. ЖДА выявляется при ВЗК в 42% случаев [23]. Существует значительная вариативность практики первоначальной желудочно-кишечной оценки ЖДА с неопределенностью в отношении правильных диагностических критериев дефицита железа у пациентов с анемией, типа и последовательности диагностической оценки с помощью эндоскопии или неинвазивного тестирования, полезности исследований, таких как рутинные исследования желудка, биопсия для обнаружения H. pylori или аутоиммунного атрофического гастрита, а также необходимости регулярной биопсии двенадцатиперстной кишки для выявления целиакии. Кроме того, правильная диагностическая оценка, вероятно, различается в зависимости от основного риска серьезных желудочно-кишечных заболеваний, таких как злокачественные новообразования, у мужчин и женщин разного возраста. Такая оценка прописана в обновленных рекомендациях Американской гастроэнтерологической ассоциации (AGA) в 2020 г. (табл. 1) [32]. НАЦИОНАЛЬНЫЕ НЮАНСЫ КЛИНИЧЕСКИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ В мире по-разному относятся к назначению пероральных препаратов железа и к критериям перехода к внутривенным вариантам. Вот наиболее распространенные подходы. Американская гастроэнтерологическая ассоциация, 2020 [32] Доступны несколько препаратов железа для перорального и внутривенного введения с различной стоимостью и побочными эффектами. Большинству пациентов следует начинать первоначальный прием пероральных препаратов железа, т.к. это обычно эффективно, доступно, недорого и безопасно. Нет убедительных доказательств того, что какой-либо из доступных пероральных составов более эффективен или лучше переносится, чем другие. Однако желудочно-кишечная непереносимость пероральных препаратов железа является обычным явлением, и пациенты с синдромом мальабсорбции могут иметь ограниченный ответ. Рекомендованная суточная доза элементарного железа составляет 150–200 мг, но некоторые исследования показывают, что прием более низкой дозы илиприемчерезденьмогутулучшить переносимость и абсорбцию. Прием добавок железа с пищей или использование составов с кишечнорастворимым покрытием может улучшить переносимость, но снизить абсорбцию. Совместное введение витамина С обычно рекомендуется для улучшения перорального всасывания, хотя доказательства, подтверждающие эту практику, ограниченны. Ответ (с повышением концентрации гемоглобина) на пероральный прием добавок железа обычно проявляется в течение 1 мес. лечения. Если такой ответ не наблюдается, необходима оценка на предмет несоблюдения режима лечения (из-за побочных эффектов или других причин), мальабсорбции или продолжающейся кровопотери, превышающей потребление железа. Внутривенное введение железа может быть подходящим для отдельных пациентов, например у пациентов с нарушением всасывания из-за предшествующей операции на желудке, с воспалительным заболеванием кишечника или хроническим заболеванием почек или у которых кровопотеря превышает способность восполнять запасы железа перорально. Британское гастроэнтерологическое общество, 2011 [33] После устранения любой обнаруженной первопричины цель лечения должна состоять в восстановлении нормальной концентрации гемоглобина и количества эритроцитов, а также в пополнении запасов железа. Лечение основной причины призвано предотвратить дальнейшие потери, но все пациенты должны получать препараты железа как для коррекции анемии, так и для пополнения запасов. Проще и дешевле всего это достигается назначением сульфата железа 200 мг дважды ежедневно. Более низкие дозы могут быть столь же эффективными и лучше переноситься, и такой подход следует рассматривать у пациентов, не переносящих традиционные дозы. Другие соединения железа (например, фумарат двухвалентного железа, глюконат) или составы (суспензии железа) также могут переноситься лучше, чем сульфат железа. Пероральный прием должен быть рассчитан на 3 мес. после устранения дефицита железа. Аскорбиновая кислота (250–500 мг два раза в день с препаратом железа) может усиливать абсорбцию железа, но нет данных о ее эффективности при лечении ЖДА. Для тех, кто не переносит или не реагирует на пероральное введение железа, доступны три парентеральных препарата, два из которых можно вводить внутривенно (железа сахарат (Венофер) и трехвалентного железа карбоксимальтозат (Феринжект)), и третий, который может быть назначен либо внутривенно, либо глубоко внутримышечно (железа (III) гидроксид декстрана (Космофер)), хотя эта процедура болезненная и требует разделения на несколько инъекций. Главное преимущество железа карбоксимальтозата (III) – сокращенное время инфузии без необходимости теста в течение 15 мин по сравнению с 6 ч, затраченными на введение Космофера (15-минутная тестовая доза, 45-минутное наблюдение, 4-часовая инфузия, затем 1-часовое наблюдение). Хотя стоимость более современных лекарств выше, сокращается продолжительность пребывания в дневном стационаре или учреждении первичной медико-санитарной помощи. Внутривенное введение сахарозы железа достаточно хорошо переносится (у 35% пациентов наблюдаются легкие побочные эффекты, включая боль в животе, тошноту, головную боль и диарею) с низкой частотой серьезных неблагоприятных реакции (0,03–0,04%). Болюсное внутривенное введение железа сахарата (200 мг железа) более 10 мин также разрешено, и оно удобнее, чем двухчасовая инфузия. Внутривенный декстран железа может восполнить запасы железа и концентрации гемоглобина за одну инфузию, но серьезные реакции гиперчувствительности вероятны в 0,6–0,7% случаев, включая летальные исходы из-за анафилактического шока. Частота побочных эффектов железа карбоксимальтозата аналогична другим внутривенным препаратам (22– 29%),нопрофильбезопасностилучше, об анафилаксии на сегодняшний день не сообщалось. Тем не менее введение всех внутривенных препаратов должно производиться в специально оборудованных помещениях лечебно-профилактических учреждений с возможностью оперативного оказания неотложной помощи. Хотя первоначальный рост уровня гемоглобина при внутривенном введении более быстрый, чем при пероральном, к 12-й нед. эффект уравнивается. Российские клинические рекомендации «Язвенный колит», 2020 [24] Всем пациентам при подозрении на язвенный колит (ЯК) рекомендуется развернутый общий (клинический) анализ крови для диагностики анемии, сопутствующей патологии, а также определения степени активности ЯК (С4). При общем (клиническом) анализе крови могут быть диагностированы анемии (железодефицитная, анемия хронического заболевания), лейкоцитоз (на фоне хронического воспаления или на фоне стероидной терапии), тромбоцитоз. Лечение рекомендуется пациентам при уровне гемоглобина ниже 80 г/л для коррекции анемии в виде гемотрансфузии (эритроцитарная масса), при уровне гемоглобина от 80 до 100 г/л: терапия препаратами железа парентерально (железа (III) гидроксид сахарозный комплекс, железа (III) гидроксид декстран, железа (III) гидроксид олигоизомальтозат, железа карбоксимальтозат) (С5). Российские клинические рекомендации «Болезнь Крона», 2020 [25] Согласно лабораторным диагностическим исследованиям, у всех пациентов с целью определения степени анемии, признаков системного воспаления и метаболических нарушений рекомендованным минимумом лабораторной диагностики является исследование крови: определение уровня общего гемоглобина, железа, трансферрина и ферритина, гематокрита, количества эритроцитов, лейкоцитов, тромбоцитов крови и СОЭ (С5). Лечение должно включать мониторинг эффективности и побочных эффектов лекарственной терапии. Рекомендуется пациентам при уровне гемоглобина ниже 80 г/л для коррекции анемии в виде гемотрансфузии (эритроцитарная масса), при уровне гемоглобина от 80 до 100 г/л – терапия препаратами железа парентерально (железа (III) гидроксид сахарозный комплекс, железа (III) гидроксид декстрана, железа (III) гидроксид олигоизомальтозат, железа карбоксимальтозат). Показано, что разовые большие дозы парентерального железа более эффективны по сравнению с неоднократным введением средних доз железа у пациентов с болезнью Крона. Железа карбоксимальтозат (ЖКМ) эффективнее железа сахарата (ЖСК), что связано с замедленным высвобождением железа в кровь, в связи с чем возможно введение больших доз препарата за одну инъекцию: нормализация гемоглобина наблюдалась у 72,8% пациентов при введении максимум трех инфузий по 1000 или 500 мг железа против 61,8% при введении 11 инфузий по 200 мг железа [27]. В 2011 г. проведено рандомизированное контролируемое открытое мультицентровое исследование по применению препаратов железа для внутривенного введения в терапии ЖДА у больных ВЗК, где сравнивалась эффективность и безопасность применения ЖКМ в фиксированной дозе с индивидуально подобранными дозировками ЖСК. В исследование было включено 485 пациентов с ЖДА легкой и средней степени тяжести, проходивших лечение в 88 клиниках 14 стран мира. Больные получали либо ЖКМ (максимально 3 инъекции по 1000 или 500 мг железа), либо ЖСК в дозах, рассчитанных по формуле Ганзони (максимально 11 инъекций по 200 мг железа). Согласно полученным результатам большее число пациентов, получавших ЖКМ, достигло терапевтического эффекта, у этих больных была выше приверженность лечению. При этом оба режима хорошо переносились пациентами [26]. Согласно данным метаанализа, карбоксимальтозат железа показал достоверно более высокую эффективность по сравнению с пероральными препаратами железа в лечении ЖДА у пациентов с ВЗК [28]. Также терапия железа карбоксимальтозатом, в отличие от плацебо, предотвращает развитие анемии у большего количества пациентов с ВЗК [29]. ВНУТРИВЕННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРЕПАРАТОВ ЖЕЛЕЗА: МИРОВОЙ ОПЫТ В систематическом обзоре 2020 г. были проанализированы более 1 200 статей и 35 клинических руководств по внутривенному использованию препаратов железа [30]. Авторы отмечают, что многие из национальных и международных руководств, причем не только гастроэнтерологических, устарели и не отражают текущие актуальные научные данные, включая, но ограничиваясь парентеральным применением препаратов железа. При этом в числе относительно отстающих стран оказались США, в числе передовых – Евросоюз и Россия, ориентирующаяся в основном на европейские руководства. США В большинстве проанализированных руководств (7 из 10) рекомендуется внутривенное введение железа. Исключение составляли ACP (Американская коллегия врачей), специалисты которой считали, что доказательства еще недостаточно убедительны, чтобы рекомендовать его использование, но ясно дали понять, что внутривенное введение препаратов железа имеет наибольшую пользу у пациентов с сердечной недостаточностью III класса по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) и низким содержанием ферритина; AAP (Американская академия педиатров), члены которой не упомянули об использовании внутривенного железа, а также USPSTF (независимая группа экспертов в области первичной медицинской помощи и профилактики), которая специально исключила использование внутривенного введения железа (и это неудивительно, учитывая, что их рекомендации должны были охватывать и младенцев в возрасте от 6 до 24 мес.). Большинство руководящих документов, которые включали внутривенное введение железа в качестве варианта лечения, не уточняли, предназначено ли оно для лечения дефицита железа или конкретно ЖДА, и советовали использовать его только для пациентов, не переносящих пероральную терапию. Европа Только в одном из одиннадцати руководящих документов (ERBP – Европейская рабочая группа по наилучшей ренальной практике) не упоминалось об использовании внутривенного введения препаратов железа при лечении дефицита железа, а в пяти рекомендациях (NICE, BSH [рекомендации по анемии у беременных], ECCO, ESMO и Международная рабочая группа по воспалительным заболеваниям кишечника) у всех были конкретные рекомендации по внутривенному введению таких препаратов при ЖДА. Другие страны В двух руководящих рекомендациях (JSDT и CPSP) определена ЖДА, в семи упоминается роль внутривенного введения препаратов железа в случаях дефицита железа. CADTH обсуждает специфическое применение ферумокситола внутривенно при ЖДА, отмечая, что «внутривенный ферумокситол, по-видимому, не уступает железа сахарату по эффективности как у диализзависимых, так и у недиализных пациентов с ХБП или без них, у которых была ЖДА. Кроме того, профили безопасности ферумокситола и железа сахарата схожи, хотя после инфузии предложено тщательное наблюдение возможных редких и тяжелых анафилактических реакций. Прочие Также рассматривались пять независимых руководств, включая ВОЗ. Четыре из пяти рекомендовали использовать внутривенное введение железа для лечения дефицита железа, и только в рекомендациях ВОЗ ничего об этом не упоминалось. Поскольку руководящие принципы ВОЗ были в основном сосредоточены на профилактике, а не на лечении, это упущение понятно. Были конкретные рекомендации по использованию внутривенного введения препаратов железа для лечения ЖДА, содержащиеся в руководящих принципах IRON CORE, KDIGO и Международном консенсусе (табл. 2). ВЫВОД Накапливается все больше научно обоснованных данных, свидетельствующих о высокой эффективности внутривенных препаратов железа для коррекции как дефицита железа в целом, так и ЖДА в частности. Результаты клинических исследований, в т.ч. систематических обзоров и метаанализов по разным направлениям медицины, в т.ч. в гастроэнтерологии, показывают, что ЖДА может и должна быть устранена именно внутривенными препаратами железа как наиболее современными и имеющими благоприятный профиль безопасности. В международной литературе высказывается мнение о том, что многие существующие клинические рекомендации нуждаются в обновлении с учетом актуальных данных о практике применения, преимуществе и профиле безопасности внутривенных препаратов железа.

About the authors

Olga P. Alekseeva

Semashko Nizhny Novgorod Region Clinical Hospital

References

Statistics