Full Text

Все действующие регистрационные удостоверения на лекарственные препараты (ЛП), выданные по национальным процедурам, будут недействительны с 01.01.2026. В соответствии с Соглашением о единых принципах и правилах обращения лекарственных средств в рамках Евразийского экономического союза (ЕАЭС) от 23.12.2014 8, начиная с 2026 г. оборот лекарственных средств на территории всех стран - участниц ЕАЭС (Россия, Белоруссия, Казахстан, Кыргызстан и Армения) будет регулироваться наднациональными правовыми актами и нормами ЕАЭС. Поэтому для того, чтобы не потерять рынки сбыта, отечественным фармацевтическим производителям необходимо до 31.12.2025 все регистрационные досье на ЛП, зарегистрированные ранее, привести в соответствие с требованиями ЕАЭС, и получить регистрационные удостоверения формата ЕАЭС. На первый взгляд может показаться, что времени предостаточно. Действительно, до прекращения действия национальных регистрационных удостоверений - ещё почти 4 года, и до начала 2026 г. постепенно, не прилагая экстраординарных усилий, можно всё успеть. Так ли это? Давайте проанализируем. Гармонизация с международными требованиями Основной документ, регламентирующий переход к требованиям ЕАЭС, - «Правила регистрации и экспертизы лекарственных средств для медицинского применения» (Правила регистрации и экспертизы), утверждённые Решением № 78 Совета Евразийской экономической комиссии (ЕЭК) от 03.11.2016 9. Однако разработка всей наднациональной нормативной базы обращения лекарственных средств в рамках ЕАЭС осуществлялась, опираясь, главным образом, на международный опыт регуляторных органов, таких как Всемирная организация здравоохранения, Европейское медицинское агентство, Международный совет по гармонизации технических требований к фармацевтическим препаратам для использования человеком и др. В новых правилах приоритетную роль играет соответствие требованиям надлежащих фармацевтических практик (GMP, GLP, GCP, GDP и т. д.) и уделяется большое внимание исполнению процедур по обеспечению качества, безопасности и эффективности ЛП в соответствии с требованиями, составленными на основании международных принципов и норм. Итогом такой работы стала глобальная гармонизация регуляторных требований ЕАЭС с международными стандартами. Например, приложение № 1 к решению № 78 Совета ЕЭК, в котором прописаны требования к документам регистрационного досье, идентично по структуре и составу Дополнению I к Директиве 2001/83/ЕС Европейского парламента и Совета Европейского союза от 06.11.2001 «О кодексе Сообщества в отношении лекарственных препаратов для медицинского применения» 10. Сегодня с большой уверенностью можно констатировать, что правовое поле ЕАЭС в сфере обращения лекарственных средств на 99% уже приведено в соответствие с международными стандартами. Производитель ЛП в регистрационных документах должен представить в полном объёме развёрнутые данные, подтверждающие, что на всех этапах жизненного цикла (разработка, промышленное производство, контроль качества, реализация и фармаконадзор) выполняются требования надлежащих фармацевтических практик. Стоит отметить, что в России относительно недавно стала применяться практика регистрации новых ЛП, немного приближенная к европейскому формату. Речь идет о вступлении в силу приказа Минздрава России от 12.07.2017 № 409н «Об утверждении порядка формирования регистрационного досье на лекарственный препарат и требования к документам в его составе» 11. Согласно циркуляру регуляторного органа состав регистрационного досье стал включать в себя четыре модуля, составление которых требует от производителей развёрнутого предоставления данных о регистрируемом ЛП. Однако регистрация по этим правилам длилась все 3 года (до 31.12.2020), и основной массив регистрационных досье был сформирован до вступления в силу приказа Минздрава России № 409н и имеет минимальный набор регистрационных данных. Кроме того, гармонизированные требования ЕАЭС предусматривают в регистрационном досье уже 5 модулей и вводят в его состав новые документы - например, листок-вкладыш и общая характеристика ЛП, первый из которых предусматривает проведение пользовательского тестирования. Таким образом, приведение ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС равносильно созданию регистрационного досье на ЛП международного формата, которое коренным образом отличается от состава регистрационных досье, поданных на регистрацию до вступления в силу приказа Минздрава России № 409н. Иными словами, предстоит создать новое регистрационное досье, отвечающее современным международным требованиям по европейским стандартам. Необходим системный проектный подход Для осуществления всего комплекса мероприятий по переходу к требованиям ЕАЭС необходим системный проектный подход. Действительно, процедура приведения регистрационного досье в соответствие - многоуровневая и трудоёмкая задача. Она подразумевает исправление и дополнение регистрационной документации на ЛП в соответствии с новыми, научно обоснованными международными стандартами, а также проведение комплекса работ по доклиническим и клиническим испытаниям, если такие не проводились ранее или проводились, но не в полном объёме. Кроме того, необходимо предусмотреть разработку и валидацию дополнительных аналитических методик, которые ранее не требовались на национальном уровне, возможную доработку методов производства, изучение современных международных клинических данных практического применения ЛП и по необходимости внесение изменений в регистрационные документы, проведение испытаний и составление документов, подтверждающих качество ЛП в соответствии с международными требованиями [1] и т. д. Перед отечественными производителями ЛП сегодня стоят задачи, решение которых потребует административных, человеческих и финансовых ресурсов. Поэтому сам факт наличия национального регистрационного удостоверения ещё не даёт никаких преференций при выходе на рынок ЕАЭС и не предоставляет никаких гарантий, что ЛП будет допущен к обращению на рынке ЕАЭС. Если ЛП не сможет соответствовать новым современным реалиям, то он не пройдёт процедуру приведения в соответствие и не будет разрешён для обращения на рынке ЕАЭС. Стоит отметить, что ЛП, не прошедшие процедуру приведения в соответствие до 31.12.2025 и не получившие регистрационные удостоверения ЕАЭС, могут быть допущены на рынок ЕАЭС только через процедуру первичной регистрации, включающую в себя проведение всего комплекса доклинических и клинических мероприятий и, следовательно, влекущую дополнительные финансовые затраты и потери в виде недополученной прибыли. Чтобы осуществить переход к требованиям ЕАЭС с минимальными потерями, учитывая объём и сложность задач, в этот процесс, кроме отделов по регистрации, должны быть вовлечены все структурные подразделения предприятия, отвечающие за обеспечение качества, производство, контроль качества, фармаконадзор [2] и снабжение. Кроме того, учитывая, что в новых Правилах регистрации и экспертизы ключевую роль играет соответствие требованиям надлежащим фармацевтическим практикам и упор делается, главным образом, на качество продукции (модуль 3 регистрационного досье), её безопасность и эффективность, то первостепенной задачей для отечественных фармпроизводителей для приведения ЛП в соответствие с международными договорами и актами, составляющими право ЕАЭС, становится переустройство фармацевтической системы качества в соответствии с мировыми стандартами: изменение структуры, состава, документооборота, расширение штата и т. д. Например, как пишет авторитетное интернет-издание «Портал GxP News», ссылаясь на информацию одного из игроков фармацевтического рынка, «требования единого рынка союза охватывают все этапы выпуска лекарств от разработки и производства до реализации продукции», поэтому «изменения коснутся ключевых подразделений компании, вырастет штат сотрудников». В статье говорится, что для осуществления перехода к требованиям ЕАЭС в компании планируется привлечь более 40 новых специалистов. Намечено расширение лаборатории отдела контроля качества. «Будут пересмотрены и подготовлены документы, проведён анализ препаратов на разных этапах, чтобы включить данные в регистрационные досье по правилам единого рынка, актуализированы документы на фармсубстанции». Издание подчеркивает, что при реализации этого проекта «большая нагрузка ляжет на химиков, технологов, сотрудников подразделений регистрации и снабжения. Кроме них в проекте задействуют представителей служб качества и управления качеством, департамента управления продуктовым портфелем и производства компании». В целом, переход на требования ЕАЭС для 140 зарегистрированных ЛП в статье оценивается в 350 млн руб. 12 Объём работ и фактор времени Теперь рассмотрим процесс приведения в соответствие с точки зрения временных затрат. Сколько на самом деле может понадобиться времени для подготовки всей необходимой регистрационной документации для одного ЛП? Регистрационное досье состоит из пяти модулей: 1.Административная информация. 2.Резюме общего технического документа. 3.Качество. 4.Отчеты о доклинических (неклинических) исследованиях. 5.Отчет о клинических исследованиях. Рассмотрим самые трудоёмкие разделы, на подготовку которых потребуется значительное количество времени при осуществлении процесса приведения в соответствие (таблица). Если рассмотреть временные затраты линейно, то ориентировочно получается 9-10 мес. На заполнение остальных разделов регистрационного досье, не указанных в таблице, оценочно может уйти от 1 до 2 мес. Стоит учесть, что также потребуется время на перевод документов иностранного производителя фармацевтической субстанции для подготовки разделов 2.3.S «Общее описание» и 3.2.S «Активная фармацевтическая субстанция» (мастер-файл на активную фармацевтическую субстанцию, сертификаты, паспорта качества, письма и т. д.), а также сертификатов на стандартные образцы. re202201.4htm00021.jpg Кроме того, в разделе 3.2.Р «Лекарственный препарат» предусмотрен многоуровневый подраздел 3.2.Р.2 «Фармацевтическая разработка». При создании формата этого подраздела использовалось европейское Гармонизированное трёхстороннее руководство ICH «Фармацевтическая разработка Q8(R2)» 13. Раздел содержит развёрнутую информацию «об исследованиях по разработке, проведенных с целью доказательства того, что лекарственная форма, состав, производственный процесс, система упаковки (укупорки), микробиологические характеристики, указания по приготовлению конечной лекарственной формы, пригодной для непосредственного использования, соответствуют планируемому применению, указанному в регистрационном досье лекарственного препарата». До вступления в силу приказа Минздрава России № 409н описание фармацевтической разработки для регистрации ЛП не требовалось, поэтому держатели «древних» регистрационных удостоверений могут столкнуться с определёнными трудностями при составлении данного подраздела. Стоит отметить, что изменен подход к предоставлению данных о процессе производства ЛП - подраздел 3.2.Р.3. Для установления единых требований к формированию этого раздела были изданы Рекомендации Коллегии ЕЭК № 3 «О руководстве по производству лекарственных форм для медицинского применения» от 29.01.2019 14, а его структура регламентирована Правилами регистрации и экспертизы. В структуру подраздела 3.2.Р.3 отдельным пунктом входит п. 3.2.Р.3.5 «Валидация производственного процесса и (или) его оценка». Для его формирования предусмотрены Рекомендации Коллегии ЕЭК № 19 «О Руководстве по валидации процесса производства лекарственных препаратов для медицинского применения» от 19.09.2017 15. Как видим, процесс приведения регистрационного досье в соответствие с требованиями ЕАЭС достаточно трудоёмок и может потребовать значительного количества времени. Длительность взаимодействия с регуляторным органом по процедуре приведения регистрационного досье в соответствие, согласно Правилам регистрации и экспертизы, не превышает 100 календарных дней с момента подачи заявления и подготовленного регистрационного досье. Кроме этого периода процедурой предусмотрены два временных интервала для работы заявителя: первый - по запросу уполномоченного органа по предоставлению недостающих или исправленных документов (до 90 календарных дней) и второй - по запросу уполномоченного органа по предоставлению дополнительных документов и материалов, необходимых разъяснений и уточнений (до 90 календарных дней). Таким образом, в целом на взаимодействие с уполномоченным органом уйдет до 280 календарных дней, или 9 мес с момента подачи заявления до получения регистрационного удостоверения. Таким образом, крайний срок для приведения в соответствие и подачи заявления регулятору приходится на март 2025 г., а на весь процесс подготовки регистрационных досье в соответствии с требованиями ЕАЭС остается 3 года и 3 мес. Кроме того, надо иметь в виду, что заявления, по которым регистрационные удостоверения не будут получены (не успеют получиться) в срок до 31.12.2025, будут аннулированы. Следовательно, если сегодня не принять кардинальных экстраординарных мер для решения задач по переходу на «рельсы» ЕАЭС, то оставшегося периода хватит для приведения в соответствие не более 4-5 ЛП. Компании, осуществляющие консалтинговые услуги по переходу к требованиям ЕАЭС, на подготовку регистрационного досье в среднем отводят 6 мес и на период взаимодействия с национальным регулятором от подачи заявления до получения регистрационного удостоверения - 7 мес. Таким образом, осталось 7 полугодовых периодов до крайнего срока подачи заявления. Очевидно, чтобы предприятию успеть привести все зарегистрированные по национальной процедуре ЛП в соответствие с требованиями ЕАЭС, одновременно должно находиться в работе несколько регистрационных досье. Гипотетически их количество можно рассчитать, приняв за константы значение двух временных интервалов: первый - на подготовку одного регистрационного досье приходится 6 мес, второй - количество полугодовых периодов - 7. Например, предприятие является держателем 42 регистрационных удостоверений, которые необходимо привести в соответствие. Тогда 42 разделить на 7, получим 6 регистрационных досье, работа над которыми должна проводиться одновременно «параллельными курсами». Как организовать такую работу, учитывая, что, кроме неё, есть и текущие процессы по внесению изменений в регистрационные досье, продлению действия срочных регистрационных удостоверений и регистрации новых препаратов? Ответ на этот вопрос должно дать высшее руководство фармацевтических компаний, исходя из масштаба работы (количество препаратов), выстроенной структуры менеджмента, отлаженной системы документооборота и соответствия производства и контроля качества правилам GMP. Выводы Таким образом, времени на «раскачку» для выхода на рынок ЕАЭС практически не осталось. Учитывая объем и масштаб работы, руководству компаний необходимо не просто активизировать процесс приведения регистрационных досье в соответствие с требованиями ЕАЭС, а форсированно приступить к его реализации. Без кардинальных мер в решении этого вопроса фармпроизводители рискуют потерять свои продуктовые портфели и, вследствие этого, уйти с рынка. Поэтому переход на «рельсы» ЕАЭС должен стать приоритетом номер один для предприятий фармацевтической отрасли на ближайшую перспективу.

About the authors

A. V. Plotnikov

Closed Joint Stock Company "EKOlab"

Email: plotnikov.a@ekolab.ru

T. A. Koroleva

Closed Joint Stock Company "EKOlab"

References

Statistics