Full Text

Наши знания о воздействии радиации за последние десятилетия значительно расширились, но актуальными остаются изыскания в области эффективных противорадиационных мер в случае аварийной ситуации с радиационным или ядерным излучением. В этой связи представляется значимым изучение клинически перспективных радиозащитных средств, потенциально способных смягчать радиационное воздействие на человека. Противорадиационные меры предполагают использование радиационных протекторов, радиационных смягчителей (митигаторов) и противолучевой терапии. Радиационные протекторы - это агенты, которые вводят в организм до облучения, чтобы защитить его от радиационных повреждений при помощи разных механизмов, включая удаление свободных радикалов, образующихся в результате первоначальных радиохимических поражений. Радиационные митигаторы (смягчители) вводятся после облучения, но до появления симптомов, с целью ускорения выздоровления и восстановления от радиационных повреждений. Лучевые терапевтические агенты, вводимые после появления симптомов, способствуют регенерации тканей, повреждённых радиацией [1, 2]. Из исследований радиационных протекторов и митигаторов, проводившихся в западных странах, особо значимы разработки лекарственных препаратов против радиационного воздействия Научно-исследовательского института радиобиологии вооруженных сил США (AFRRI) [3]. AFRRI занимается изучением, оценкой и разработкой фармакологических средств противодействия радиационному поражению, которые могут использоваться военным персоналом и аварийными службами. Исследовательские программы AFRRI направлены на изучение биологии радиационного поражения и лекарственных средств противодействия радиации, выявление и оценку новых лекарственных средств, а также на сотрудничество с другими организациями в разработке и получении одобрения таких лекарств для использования в полевых условиях и клиниках. Так, в рамках программы радиационного противодействия AFRRI участвовала в разработке нескольких лекарств от острого лучевого синдрома в сотрудничестве с FDA, что позволяет тестировать их на безопасность на людях (например, гранулоцитарно-колониестимулирующий фактор, Neupogen, 5-андростендиол, генистеин, Ex-Rad и CBLB502 были первоначально разработаны в AFRRI или в сотрудничестве с AFRRI). AFRRI осуществляет постоянный скрининг эффективности лекарственных средств in vivo, исследует механизмы их воздействия (от стандартных моделей до недавно разработанной модели крупных животных - мини-свиней). Радиационные установки в AFRRI, особенно смешанные нейтронно-гамма-поля, которые имитируют поля, создаваемые ядерными взрывами, дают возможность учёным AFRRI, занимающимся радиационными контрмерами, возможность более широко оценивать эффективность лекарственных агентов по всему спектру возможных потребностей и применений. Препараты, противодействующие ионизирующему излучению, можно условно разделить на три группы: •препараты, предотвращающие начальное лучевое поражение (например, акцепторы свободных радикалов; антиоксидантные, противовоспалительные и антифиброзные средства; направленные против гипоксии, средства ферментативной детоксикации или нацеленные на онкогены); •лекарства, которые восстанавливают молекулярные повреждения, вызванные радиацией (перенос водорода, ферментативная репарация); •лекарства, которые стимулируют пролиферацию выживших стволовых клеток и клеток-предшественников (иммуномодуляторы, факторы роста и цитокины). Как военному персоналу, так и службам экстренного реагирования необходимы эффективные нетоксичные или малотоксичные препараты против ионизирующего излучения. В настоящее время основное внимание исследователей направлено на те лекарственные препараты, которые легко вводить, и поэтому больше подходят для использования во внебольничных условиях без наблюдения врача [4]. Радиопротекторы необходимы для защиты биологической системы от радиации, защиты нормальных клеток от радиационного поражения у онкологических пациентов, проходящих лучевую терапию. Во время клинической лучевой терапии возникает острая токсичность, в связи с чем нельзя использовать потенциально более эффективные препараты с высокой дозой облучения. Использование радиопротекторов для защиты нормальной ткани и радиосенсибилизации раковой ткани ограничивает возможность максимизировать лечение пациента без токсичности для выживания. Радиосенсибилизаторы - соединения, которые в сочетании с радиацией сенсибилизируют опухолевые клетки, достигая большей инактивации опухоли, очевидно, способствуют фиксации свободных радикалов, образующихся в результате радиационного поражения на молекулярном уровне. Идеальный радиосенсибилизатор для использования в качестве дополнения к лучевой терапии должен обладать такими характеристиками, как низкая токсичность, высокая радиосенсибилизирующая эффективность для гипоксических клеток, наименьшее воздействие на нормальные клетки и минимальное влияние на другие методы лечения [5]. Для пациентов с тяжёлыми формами острого радиационного синдрома первоочередной задачей является восстановление кроветворения, в качестве начального лечения показан приём соответствующих лекарств. Среди наиболее эффективных лекарств называют разработки Университета Хирисаки (OrbeShield, Ex-RAD и BIO 300), а также несколько агентов, показавших потенциал в качестве радиомигаторов в случае массовых радиационных катастроф (CBLB502, HemaMax, AEOL 10150 и 5-AED, при этом CBLB502 и 5-AED также эффективны в качестве радиопротекторов) [3]. Актуальность всестороннего изучения природных и синтетических радиопротекторов и механизмов их действия, а также их потенциального терапевтического применения неоспорима. Исследования по разработке радиопротекторов показывают, что пока не существует безопасных и эффективных нетоксичных радиопротекторов, доступных для использования человеком [6]. Высока актуальность изучения высокоэффективных и безопасных медицинских контрмер, помимо предоставления эффективных способов предотвращения и контроля радиологических аварий, а также вопросов безопасности и эффективности противорадиационных препаратов, их применения, оптимальных доз, продолжительности и времени введения, а также диапазона доз облучения, которым можно эффективно противодействовать [3]. В настоящее время в мире продолжаются работы по разработке эффективных, нетоксичных и биосовместимых препаратов против воздействия радиации, а также биосовместимых носителей и составов для улучшения их биодоступности; ведётся изучение безопасности и переносимости различных составов, путей введения и стратегий дозирования. Кроме того, выявляются механизмы действия этих радиопротекторов на молекулярном уровне, изучается синергетическое влияние данных протекторов с другими радиопротекторами и выявляются неинвазивные биологические маркеры эффективности с целью определения адекватной дозы для людей [7, 8]. Среди радиомодуляторов, нецитотоксических производных бисбензимидазолов исследователи выделяют амифостин - эффективное радиозащитное средство, одобренное FDA для ограниченного клинического применения, а также CBLB502 и несколько аналогов пептида, показавших высокую эффективность в борьбе с лучевой терапией при раке. Также предполагается, что изучение влияния радиопротекторов на различные сигнальные пути в клетках позволит научному сообществу разработать новые молекулы с более высокой терапевтической эффективностью [9]. Молекулы со свойствами улавливания радикалов особенно перспективны в качестве радиопротекторов. Ранее разработка таких агентов была сосредоточена на тиоловых синтетических соединениях, известных как протекторы WR, но только амифостин (WR-2721) использовался в клинических испытаниях в качестве официально одобренного радиозащитного средства. Помимо тиоловых соединений исследовались различные соединения с разной химической структурой, но идеального радиопротектора пока не найдено [10]. Среди радиопротекторов и радиомитигаторов, влияющих на различные типы клеток и тканей, называются низкомолекулярные препараты, препараты генной терапии и лекарственные соединения (каптоприл, Ex-RAD), фитохимические вещества (агенты растительного происхождения: DIM, генистеин), витамины (производные витамина E: γ- и δ-токотриенол), белки (усечённый флагеллин, CBLB502) и агенты клеточного происхождения. Некоторые из них могут проявлять противоопухолевую активность, особенно при более высоких концентрациях (например, DIM и генистеин, которые предлагаются для профилактики рака). При этом некоторые соединения, будучи сильными радиопротекторами, являются слабыми радиомитигаторами (например, производные витамина Е), избирательно воздействуя на нормальные ткани, а не на опухоли. Вопросы воздействия облучения на все тело или частичное облучение тела, включая состояние выживших после острой лучевой болезни, ещё мало изучены с учётом радиочувствительных тканей, помимо костного мозга и кишечника, включая кожу, пищевод, лёгкие и почки [11]. Перспективными считаются исследования радиационного излучения (нейтронов, протонов и более тяжёлых ионов), а также возможности потенциального радиопротектора/радиомитигатора блокировать радиационно-индуцированный мутагенез и, следовательно, канцерогенез, поскольку некоторые медицинские процедуры (например, компьютерная аксиальная томография) связаны с воздействием низких доз радиации. Открытыми остаются вопросы длительности действия и удобства введения радиопротекторов и радиомитигаторов с учётом возможности ограниченного доступа к медицинской помощи или её отсутствия [11]. Исследования в области противорадиационных лекарств больше сосредоточены на проблематике взаимодействия лекарств с биологическими сигнальными и метаболическими связями; предполагается, что в будущем будут разработаны низкомолекулярные соединения с низкой токсичностью без долгосрочных побочных эффектов, таких как канцерогенность и лейкемия. Особенно важно решить вопрос создания препаратов, введение которых эффективно после облучения, а также возможность их применения в нерадиационной медицине. Актуальны также вопросы контрмер против облучения в малых дозах и при длительном облучении [3]. Новые радиозащитные препараты, особенно для клинической лучевой терапии, должны быть разработаны таким образом, чтобы они были специфически нацелены на нормальные клетки, не обеспечивая защиты опухолевых клеток [9]. Актуальными являются вопросы получения новых препаратов с радиопротекторным эффектом. Известно, что повреждение генетического материала при действии радиации влияет на генотоксичность и может вызвать наследственный ущерб, чего крайне важно избегать при использовании радиации в области медицины, производства электроэнергии, стерилизации продуктов в сельском хозяйстве, археологии и пр. Несмотря на скрининг тысяч природных и синтетических соединений, лишь немногие из них нашли применение в клинической практике из-за ограниченной переносимости. При разработке более подходящих и индивидуальных средств радиационной защиты особо важно понимание механизмов радиозащиты. Механизмы действия радиопротекторов учёные разделяют на 10 категорий: улавливание свободных радикалов; усиление репарации ДНК; синхронизация ячеек; модулирование генов, чувствительных к окислительно-восстановлению; модулирование факторов роста и цитокинов; подавление апоптоза; перепрофилирование препарата; взаимодействие и хелатирование радионуклидов; терапевтические методы регенерации тканей, такие как генная терапия и терапия стволовыми клетками. Наиболее распространённым механизмом радиозащиты является улавливание свободных радикалов, тогда как эффективной стратегией служит модуляция факторов роста, цитокинов и окислительно-восстановительных генов. В настоящее время разрабатываются методы лечения генными и стволовыми клетками в качестве терапевтических средств противодействия радиации, которые могут быть применены в ближайшем будущем для минимизации побочных эффектов радиационного облучения за счёт регенерации тканей. Таким образом, управление радиационным облучением может потребовать комплексных многомеханических подходов для достижения оптимальной радиационной защиты во время лучевой терапии онкологических больных и в случаях ядерных катастроф [12]. В настоящее время исследователи также обращаются к растениям, которые развиваются в радиационных условиях, для изучения их радиопротекторных способностей. Обнаружено, что неочищенные и фракционированные экстракты, изолированные фитосоединения и полисахариды различных растений могут служить радиопротекторами, и их эффективность была доказана на различных экспериментальных моделях in vitro и in vivo. Особо актуальными для современных исследований являются вопросы механизмов действия таких растений и их продуктов для разработки радиозащитных агентов на растительной основе, что требует понимания ионизирующего излучения на биологические виды. M. J. Hussain и соавт. подчёркивают, что потенциальные продукты, идентифицированные до сих пор как радиопротекторы, должны пройти клинические испытания для критической оценки их эффектов и для разработки идеального и совместимого радиозащитного средства без побочных эффектов [13]. Радиационное поражение кожи - одно из самых распространённых заболеваний при дистанционной лучевой терапии. Одна из жизненно важных причин возникновения повреждений - низкоэнергетические рентгеновские лучи, содержащиеся в лечебном излучении, которые в значительной степени поглощаются кожей, вызывая серьёзные повреждения кожи. Физическая профилактика, которая защищает от вредных рентгеновских лучей с низкой энергией, может быть эффективным подходом радиозащиты кожи. Однако в настоящее время существующие коммерческие радиозащитные препараты для кожи в основном используют путь химического восстановления для устранения внутриклеточных токсичных свободных радикалов, что обычно ограничивает результаты лечения. Для улучшения терапевтического эффекта радиодерматита во время лучевой терапии разрабатываются новые препараты, обладающие эффектом для физической профилактики и химического восстановления кожи. Так, разработан наноразмерный гидрогель гиалуроната натрия с графдиином, обладающий возможностью улавливания свободных радикалов широкого спектра с помощью нано-GDY и ослабления рентгеновских лучей с низкой энергией. Результаты экспериментов показали, что гидрогель обладает хорошей биобезопасностью и может эффективно уменьшать отёк и язвы кожи, вызванные низкоэнергетическим рентгеновским излучением у мышей, смягчать патологические поражения, сокращать время повреждения кожи и способствовать заживлению ран [14]. Быстро пролиферирующие клетки очень чувствительны к ионизирующему излучению и могут подвергаться апоптозу, если окислительное и генотоксическое повреждение превышает защитную и регенеративную способность клетки. Установлено антиапоптотическое действие липидного медиатора, подобного фактору роста, лизофосфатидовой кислоты (LPA), что предполагает возможность активации липидного медиатора для получения антиапоптотических и регенеративных действий LPA. Разработан новый нелипидный агонист LPA - радиопротектин-1 (RP-1). Тестирование RP-1 на мышах показало снижение уровня γ-облучения в облучённых эмбриональных фибробластах мыши и значительное увеличение клоногенной выживаемости после γ-облучения. Используя трансгенных мышей, исследователи обнаружили, что RP-1 увеличивает выживаемость и рост кишечных энтероидов за счёт увеличения выживаемости кишечных стволовых клеток. Результаты исследования предполагают, что RP-1 проявляет своё радиозащитное действие посредством специфической активации липидного медиатора и стволовых клеток [15]. Изучение радиозащитных возможностей простых веществ также является перспективным направлением исследований. К примеру, были рассмотрены вопросы радиационной химии лиганда октилфенил-N, N-диизобутилкарбамоилметилфосфиноксида и его аналогов и их способности подвергаться активированной радиозащите в органическом растворителе. Обнаружено влияние растворённого нитрата на радиационную химию ряда простых гидрофильных фосфоновых кислот (метил, этил, фенил и бензил) в водном растворе. Обширный набор γ-облучений, исследование методами высокоэффективной жидкостной хроматографии и ядерного магнитного резонанса, показали, что все четыре соединения не могут подвергаться радиозащите. Отсутствие радиозащиты и доказательства образования комплекса [PhPA NO3-] подтверждают необходимость образования комплекса веществ для активации механизмов радиозащиты [16].

About the authors

R. U. Khabriev

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

E. N. Mingazova

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health; Pirogov Russian National Research Medical University; Kazan State Medical University

Email: elmira_mingazova@mail.ru

V. V. Sidorov

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

S. A. Gureev

N. A. Semashko National Research Institute of Public Health

M. M. Yusupova

A. I. Burnazyan Federal Medical Biophysical Center of the FMBA of Russia

References

Statistics