Full Text

46 6• 2018 МЕНЕДЖМЕНТ Г.Н. ГИЛЬДЕЕВА1, д.ф.н., Ю.В. ПОДПРУЖНИКОВ2, д.ф.н., В.Н. Шестаков ГБОУ ВПО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России Национальный фармацевтический университет, Украина 3 ФБУ «Государственный институт лекарственных средств и надлежащих практик» 1 2 10.21518 / 1561–5936–2018–6-46-49 Основные нарушения, выявленные российским gmp-инспекторатом С апреля 2016 г. Министерство промышленности и торговли РФ проводит инспекции зарубежных фармацевтических производств: иностранные предприятия проверяются на соответствие российским стандартам надлежащей производственной практики (GMP). Инспектирование – ключевой элемент при оценке соответствия фармацевтических предприятий требованиям GMP. Практически каждая инспекция выявляет несоответствия или нарушения, которые фиксируются в отчете об инспектировании и служат основой для регуляторных действий, таких как решение о выдаче сертификата GMP или об отказе в его выдаче, распоряжение об устранении несоответствий/ нарушений, приостановлении или аннулировании лицензии, регистрационного удостоверения, запрещении производства и т.д. Введение Европейские инспектораты GMP, а также уполномоченные орга‑ ны, входящие в PIC / S, делят несо‑ ответствия на три уровня по сте‑ пени их значимости, т. е. тяжести нарушения: критические;  существенные;  прочие.  Аналогичная классификация реко‑ мендована ВОЗ [1–3], такой же под‑ ход предполагается использовать в рамках Евразийского экономиче‑ ского союза (ЕАЭС) [4]. В России принципы классификации совпада‑ ют с признанным во всем мире под‑ ходом – нарушения делятся на кри‑ тические, существенные и несуще‑ ственные (утверждены приказом Минпромторга) [5]. Критическим является наруше‑ ние или несоответствие, кото‑ рое приводит или может привести к производству лекарственного пре‑ парата, способного причинить вред здоровью, создать угрозу жизни человека. Ключевые слова: GMP-инспекция, ЕАЭС Существенным считается нарушение, которое: позволяет произвести некаче‑  ственный препарат, не создающий угрозу здоровью и жизни человека, является несоответствием тре‑  бованиям регистрационного досье на лекарственный препарат, представляет собой совокуп‑  ность нескольких несущественных нарушений, но вместе они являются существенным нарушением и долж‑ ны расцениваться как таковое. Наименее опасное прочее несоответ‑ ствие – это несоответствие, которое SUMMARY Keywords: GMP-inspection, ЕАEU. T he Ministry of Industry and Trade of the Russian Federation has been carrying out inspections of the foreign pharmaceutical manufacturers since April 2016. The inspectorate checks the foreign manufacturer’s compliance with the Russian stan‑ dards of Good Manufacturing Practice (GMP). Inspection is a key element in assessing the compliance of pharmaceutical manufacturers with GMP requirements. Nearly all the inspections identify discrepancies or violations that are documented in the inspection report and serve as a basis for taking regulatory actions such as the decision to issue a GMP-certificate or refuse to issue it, an order to eliminate discrepancies /violations, sus‑ pend or cancel a license, a marketing authorization, prohibition of manufacture, etc. G.N. GILDEEVA1, Ph.D., Yu.V. PODPRUZHNIKOV2, Ph.D., V.N. Shestakov, 1 2 3 Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of Russia National Pharmaceutical University, Ukraine State Institute of Drugs and Good Practices The main deficiencies identified during GMP-inspections by the Russian inspectorate Основные нарушения, выявленные российским gmp-инспекторатом Та блиц а 47 › Критерии критичности несоответствий, выявленных в ходе GMP-инспекций EMA/PIC/S РФ ЕАЭС Канада Несоответствие, которое вызывает или приводит к существенному риску возможности производства лекарственного средства, опасного для здоровья и жизни человека Несоответствие, которое может повлечь за собой получение продукции несоответствующего качества или продукции, представляющей непосредственный или скрытый риск для здоровья, а также несоответствие, включающее в себя фальсификацию продукции или данных Критическое несоответствие Несоответствие, которое привело или может привести к значительному риску получения продукции, опасной для человека или животного, или продукции, которая может привести к накоплению опасных компонентов в организме животного, используемого для получения пищевых продуктов Нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики или требований регистрационного досье на лекарственное средство для медицинского применения, которое привело или может привести к производству некачественного лекарственного средства для медицинского применения, которое причинило или может причинить вред здоровью или жизни человека Существенное несоответствие Некритическое нарушение, которое привело или может привести к получению продукции, несоответствующей требованиям регистрационного досье, или • которое свидетельствует о существенном нарушении требований GMP ЕС; • которое свидетельствует о существенном нарушении требований производственной лицензии (для стран ЕС); • которое свидетельствует о нарушении надлежащих процедур по выпуску продукции (для стран ЕС) или невыполнении уполномоченным лицом его прямых обязанностей; • совокупность нескольких «прочих» несоответствий, которые сами по себе не являются существенными, но в совокупности могут являться «существенным» Нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики, которое привело или может привести к производству некачественного лекарственного средства для медицинского применения, которое не может причинить вреда здоровью или жизни человека, или нарушение (несоответствие) требований регистрационного досье на лекарственное средство для медицинского применения, или совокупность нескольких несущественных нарушений (несоответствий), ни одно из которых не может быть классифицировано как существенное, но которые в совокупности являются существенным нарушением (несоответствием) и должны толковаться как существенное нарушение (несоответствие) Несоответствие, которое не может классифицироваться как критическое, но: • привело к производству или может привести к производству лекарственного средства, не соответствующего документам регистрационного досье данного лекарственного препарата; • указывает на существенное отклонение от Правил надлежащей производственной практики Евразийского экономического союза; • указывает на существенное отклонение от требований иных актов законодательства в сфере обращения лекарственных средств; • указывает на неспособность инспектируемого субъекта осуществлять серийный выпуск лекарственных препаратов однородного качества или неспособность уполномоченного лица инспектируемого субъекта выполнять свои должностные обязанности; • комбинация несоответствий, ни одно из которых само по себе не является существенным, но которые в совокупности представляют существенное несоответствие и должны объясняться и фиксироваться в качестве такового Нарушение, способное привести к получению продукции, не соответствующей требованиям регистрационного досье 48 МЕНЕДЖМЕНТ 6• 2018 Та блиц а › (оконч а ние) Критерии критичности несоответствий, выявленных в ходе GMP-инспекций EMA/PIC/S РФ ЕАЭС Канада Несоответствие, которое не может классифицироваться как критическое или существенное, но указывает на отклонение от требований Правил надлежащей производственной практики, утверждаемых Евразийской экономической комиссией Несоответствие, не являющееся критическим либо существенным, но которое свидетельствует об отклонении от требований надлежащей производственной практики Прочее несоответствие Несоответствие, которое не может быть классифицировано как критическое или существенное, но которое свидетельствует об отклонении от требований надлежащей производственной практики. Несоответствие может быть «прочим» ввиду его незначительности или ввиду недостаточности информации для того, чтобы присвоить ему классификацию «критического» или «существенного» Нарушение (несоответствие) требований Правил надлежащей производственной практики, которые не отнесены ни к критическим, ни к существенным нарушениям не относится ни к критическим, ни к существенным отклонениям, но указывает на нарушение опреде‑ ленных требований GMP. Анализ основных нарушений, выявляемых при инспектировании Инспектирование иностранных про‑ изводителей российским инспекто‑ ратом началось в апреле 2016 г. [6]. Первым успешно прошло россий‑ скую инспекцию и получило рос‑ сийский сертификат GMP ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС», Венгрия [7]. Всего за два года, с мая 2016 г. по май 2018 г., российским инспекторатом было выдано 746 положительных заключений о соответствии зару‑ бежных производителей требовани‑ ям Надлежащей производственной практики. Но несмотря на 25‑летний опыт применения стандартов GMP в Европе, российскими инспектора‑ ми было выявлено около 9000 несо‑ ответствий (2500 критических, 3000 существенных и 3500 несуществен‑ ных). В настоящее время российское законодательство не имеет однознач‑ но трактуемого определения крити‑ ческого, серьезного и несерьезного замечания, так же как не установлено и допустимое количество замечаний каждой категории. Еще одной слож‑ ностью, с которой сталкиваются зару‑ бежные производители при оценке замечаний, является разночтение критериев критичности, принятых в разных странах. Проанализиро‑ вав законодательство разных стран в области GMP, можно сформировать следующие критерии критичности (табл.). Однако практический опыт россий‑ ских инспекторов ГИЛС и НП уже позволяет выявить общие тенденции. Примеры критических и существенных несоответствий, выявляемых в ходе инспектирования [8]: выпуск лекарственного пре‑  парата с нарушением требований регистрационного досье (например, выпуск препарата на рынок на осно‑ вании результатов анализа нерасфа‑ сованной (балк-) продукции); несоответствие методик, исполь‑  зуемых производителем для кон‑ троля качества готовой продукции, методикам, указанным в норматив‑ ной документации (НД) и регистра‑ ционном досье на лекарственный препарат. Чаще всего производитель использует аналитические методи‑ ки Европейской и Американской фармакопей вместо указанных в НД методик ГФ 13; отсутствие предусмотренных  изолированных зон для хране‑ ния забракованной / отозванной продукции, а также забракованно‑ го сырья и вспомогательных мате‑ риалов (в т. ч. и для полностью компьютеризированных систем хранения); отсутствие прослеживаемости  количества уничтоженных в процес‑ се производства печатных упаковоч‑ ных материалов с нанесенной на них переменной информацией; отсутствие контроля микробио‑  логической чистоты первичных упа‑ ковочных материалов (производство нестерильных твердых лекарствен‑ ных форм) при отсутствии посерий‑ ного контроля готовой продукции по данному показателю; несоблюдение требований нор‑  мативной документации на зареги‑ стрированное лекарственное сред‑ ство к условиям хранения на складе готовой продукции (например, тре‑ бование «сухого» места в ГФ 13); отсутствие подтверждения (вали‑  дации) интервалов времени между окончанием технологического про‑ цесса и очисткой производственного оборудования, а также между прове‑ денной очисткой и началом следую‑ щего процесса (clean hold time / dirty hold time). Чтобы свести к минимуму риски отказа в получении российского сертификата GMP, перед инспекти‑ рованием многие производители проводят предаудит с приглашени‑ ем независимого GMP-специалиста и приводят аналитическую доку‑ ментацию на препараты, произ‑ водимые для российского рынка, Основные нарушения, выявленные российским gmp-инспекторатом к ро м е т о г о … в соответствие требованиям россий‑ ской нормативной документации. Эта процедура позволяет произво‑ дителям сэкономить время и день‑ ги, ведь в случае получения отри‑ цательного заключения уплаченные пошлины не возвращаются и необ‑ ходимо собирать весь пакет докумен‑ тов для подачи нового заявления. Что делать, если получены критиче‑ ские замечания? Если зарубежный производитель относится к инспекции серьезно и ответственно, при выявлении заме‑ чаний в ходе инспекции и в про‑ цессе подготовки отчета он имеет возможность представить план пре‑ дупреждающе-корректирующих дей‑ ствий (т. н. CAPA), и в том случае, если замечания могут быть устра‑ нены этими действиями, они сни‑ маются. При этом, если замечания касались документов, повторный выезд инспектора не потребуется (например, на момент инспекции производитель не смог представить ­какие‑то документы или потребова‑ лось внести изменения в регистра‑ ционное досье). А в случае возник‑ новения технических замечаний (например, относительно системы водоподготовки или воздухоочист‑ ки) повторный выезд инспектора может потребоваться после устране‑ ния выявленных нарушений. Все вышесказанное относится не только к производителям готовых лекарственных средств, но и к про‑ изводителям фармацевтических субстанций. Если субстанция пода‑ ется на экспертизу с целью вклю‑ чения в государственный Реестр лекарственных средств Российской Федерации, ее производитель тоже должен пройти GMP-инспекцию. Если же субстанция входит в состав лекарственного препарата, ее каче‑ ство является зоной ответственно‑ сти производителя лекарственного препарата. Заключение Фармацевтическая отрасль сегодня является одной из самых успешных в российской экономике. Итоги ее работы в 2017 г. обсуждались на глав‑ ной деловой встрече года – XIII Меж‑ дународной конференции «Фарма‑ цевтический бизнес в России: пер‑ спективный сценарий развития фар‑ мацевтического рынка на 2018 год», которая прошла 20 февраля 2018 г. в Москве. Заместитель министра промышленности и торговли Рос‑ сийской Федерации С. А. Цыб стал гостем конференции и поделился с ее участниками результатами реа‑ лизации курса «Фарма-2020». «Необ‑ ходимы большие изменения, мы ИСТОЧНИКИ 1. EMA/572454/2014 Rev.17. GMP Inspection Report – Union Format. P.175-178. http:// www.ema.europa.eu/. 2. PI 013-3. Standard operating procedure PIC/S Inspection Report format. Annex. 1. PIC/S 25 September 2007. http://picscheme. org/. 3. Guidance on Good Manufacturing Practices: inspection report. WHO Technical Report Series, No 996, 2016 Annex 4. http://who.int. 4. Правила проведения фармацевтических инспекций. Официальный веб-сайт Евразийской экономической комиссии. http://eurasiancommission.org. 5. Приказ Минпромторга России от 04.02.2016 №261 «Об утверждении форм заявления о выдаче заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям «Фармасинтез» начинает строительство завода по производству фармсубстанций Фармацевтическая компания «Фармасинтез» приступила к строительству предприятия по производству фармацевтических субстанций на территории моногорода Усолье-Сибирское. По информации портала правительства Иркутской области, инвестиции в завод оцениваются в 10 млрд руб., это крупнейший проект АО «Фармасинтез». Запуск производства на предприятии 49 постоянно открываем новые гори‑ зонты, – подчеркнул Сергей Анато‑ льевич. – Сегодня идет формирова‑ ние рабочих групп для обсуждения приоритетов в развитии отрасли до 2030 года. В министерстве откры‑ ты к диалогу и всячески поддержи‑ вают процесс импортозамещения, потому что основной приоритет – поддержка собственных разработок и создание дополнительных мер сти‑ мулирования российских продуктов». В этих условиях скорейшее получе‑ ние российского сертификата GMP становится для фармацевтических компаний необходимым условием успешной работы в России и стра‑ нах ЕАЭС. Чем раньше производитель получит положительное заключение российского инспектората, тем боль‑ ше у него шансов не только сохра‑ нить, но и увеличить долю своего присутствия на этом рынке. правил надлежащей производственной практики, инспекционного отчета по результатам инспектирования производителя и иностранного производителя лекарственных средств для медицинского применения на соответствие требованиям правил надлежащей производственной практики и заключения о соответствии производителя (иностранного производителя) лекарственных средств для медицинского применения требованиям правил надлежащей производственной практики». 6. Шестаков В.Н., Подпружников Ю.В. Что такое хорошо и что такое плохо в фармацевтическом производстве. М., 2017. 180 c. 7. URL: http://minpromtorg.gov.ru/ docs/#!reestr_zaklyucheniy_gmp. 8. URL: http://pharmacopoeia.ru/klassifikatsiyazamechanij-pri-provedenii-rossijskoj-gmpinspektsii/. запланирован на 2021 год, на полную мощность оно должно выйти к 2025 году. Помимо завода фармацевтических субстанций, «Фармасинтез» планирует открыть в Усолье-Сибирском еще несколько производств, в том числе по выпуску готовых лекарственных средств. Все они будут объединены в фармацевтический технопарк с административными зданиями, лабораториями, научным центром, цехом опытного производства, общей технологичной, коммунальной и транспортной инфраструктурой.

About the authors

G. N. Gildeeva

Sechenov First Moscow State Medical University

Email: noemail@neicon.ru

Yu. V. Podpruzhnikov

National Pharmaceutical University

Email: noemail@neicon.ru

V. N. Shestakov

State Institute of Drugs and Good Practices

Email: noemail@neicon.ru

References

Statistics