Full Text

34 6• 2018 российский и зарубежный рынки О.В. ШАТАЛОВА, д.м.н., В.С. Горбатенко, к.м.н. Волгоградский государственный медицинский университет 10.21518 / 1561–5936–2018–6-34-42 Рациональная фармакотерапия язвенного колита: метаанализ и клинико-экономические аспекты современных схем лекарственной терапии Язвенный колит (ЯК) – хроническое идиопатическое рецидивирующее воспалительное заболевание толстого кишечника, приводящее к инвалидизации лиц трудоспособного возраста [1–3]. С ростом урбанизации и экономического развития в промышленно развитых странах наблюдается быстрый рост заболеваемости ЯК. По прогнозам, рост заболеваемости потребует реструктуризации оказания медицинской помощи с данной патологией [4]. Распространенность данной пато‑ логии экспоненциально растет из года в год и составляет прибли‑ зительно один случай на 200–400 человек в различных странах мира, указывая на глобализацию про‑ блемы [5]. Частота ЯК варьируется от 17,4 на 100 000 человек в Австралии до 24,3 на 100 000 человек в Северной Европе. Пик заболеваемости отмеча‑ ется в возрасте 20–40 лет, причем чаще у мужчин, чем у женщин [6]. Непрямые затраты, связанные с нетрудоспособностью больных ЯК, составляют 8,1–14,9 млрд долл. в США и от 12,5 до 29,1 млрд евро в Европе [7]. Для ЯК характерны эпизодические обострения с симптомами, характе‑ ризующимися частым жидким сту‑ лом с примесью крови в сочетании с императивными позывами и тенез‑ мами. Активность заболевания может варьироваться от полной ремиссии SUMMARY Keywords: Ulcerative colitis, meta-analysis, clinical and economic analysis, pharmacoeconomic analysis, cost-effectiveness, cost minimization, genetic engineering biological therapy, genetically engineered biologic drugs, TNF inhibitor, Janus kinase inhibitor, adalimumab, cerolizumab pegol, golimumab, infliximab, vedolizumab, tofacitinib. U lcerative colitis (UC) is an idiopathic chronic relapsing inflammatory disease of the large intestine, leading to disability of working-age people [1–3]. Due to the growth of urbanization and economic development, there is a rapid increase in the incidence of UC in the industrialized countries. According to the forecasts, the increase in morbidity will require the restructuring of medical care to the patients with this pathology [4]. O.V. Shatalova, MD, V.S. Gorbatenko, PhD in medicine Volgograd State Medical University Rational drug therapy of ulcerative colitis: meta-analysis and clinical and economic aspects of modern therapy regimens Ключевые слова: язвенный колит, метаанализ, клиникоэкономический анализ, фармакоэкономический анализ, эффективность затрат, минимизация затрат, генно-инженерная биологическая терапия, ГИБП, ингибитор ФНО-α, ингибитор Янус-киназ, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб, инфликсимаб, ведолизумаб, тофацитиниб до фульминантной формы с систем‑ ными токсическими проявлениями. Тактика консервативного или хирур‑ гического лечения определяется тяжестью обострения, протяжен‑ ностью поражения толстой кишки, наличием внекишечных проявлений, длительностью анамнеза, эффектив‑ ностью и безопасностью ранее про‑ водившейся терапии, а также риском развития осложнений ЯК [8]. Цель терапии – достижение и под‑ держание ремиссии (прекращение приема глюкокортикостероидов в течение 12 недель после начала терапии) [9], профилактика ослож‑ нений ЯК, предупреждение опера‑ ции, а при прогрессировании про‑ цесса, а также развитии опасных для жизни осложнений – своевре‑ менное назначение хирургическо‑ го лечения. На всех этапах лече‑ ния основная цель – уменьшение Рациональная фармакотерапия язвенного колита воспаления слизистой оболочки тол‑ стой кишки [10]. В настоящее время аминосалицила‑ ты являются терапией первой линии для индукции и поддержания ремис‑ сии при минимальной, умеренной и выраженной активности ЯК. ГКС назначаются, когда симптомы актив‑ ного колита не реагируют на ами‑ носалицилаты, тогда как иммуноде‑ прессанты и биологические препа‑ раты используются при умеренной степени тяжести ЯК [11, 12]. Наиболее значимые достижения в фармакотерапии ревматических заболеваний связаны с внедрением в схемы лечения генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП). Среди всех ГИБП, представленных на отечественном фармацевтиче‑ ском рынке, ингибиторы ФНО-α являются наиболее часто исполь‑ зуемыми ГИБП, применяемыми при ЯК: адалимумаб, цертолизума‑ ба пэгол, голимумаб, инфликсимаб и ведолизумаб, которые отличаются между собой по структуре и механиз‑ му действия [13–15]. Инфликсимаб был первым биологическим препа‑ ратом, который одобрен для уме‑ ренной и выраженной активности ЯК и является препаратом химер‑ ных бивалентных моноклональных ­анти-ФНО-α-антител подкласса IgG1. Адалимумаб – гуманизированные рекомбинантные антитела класса IgG1. Голимумаб – препарат чело‑ веческих бивалентных монокло‑ нальных антител подкласса IgG1. Ведолизумаб – гуманизированные моноклональные антитела класса IgG1 к α4β7‑интегринам, которые препятствуют адгезии лейкоцитов Mad-CAM-1 специфично в кишеч‑ нике. Все препараты направлены на ФНО-α и способны связываться с рФНО и тмФНО с высокой степе‑ нью сродства. Различия в структуре препаратов отражаются в различ‑ ных параметрах фармакокинетики, что приводит к различной клиниче‑ ской эффективности. В условиях реальной клинической практики около 30 % пациентов с ЯК не отмечают улучшение клиническо‑ го состояния после индукционного курса анти-ФНО-препаратов [16]. Персонализированный подход к фармакотерапии ЯК в настоящее время наиболее приемлем в предска‑ зании исходов индукции анти-­ФНОпрепаратами, чтобы по возможности индивидуализировать оптимальное индукционное лечение для пациен‑ та [17]. Возраст, наличие антиней‑ трофильных цитоплазматических антител (ANCA), отсутствие антител к Saccharomyces cerevisiae (ASCA) и предшествующая терапия анти-Ф‑ НО являются факторами риска пер‑ вичного отсутствия ответа у пациен‑ тов с ЯК [18]. В случае потери ответа возможно увеличение дозы лекар‑ ственного препарата. Однако в иссле‑ довании Taxonera C. было показано, что пациенты, которым потребова‑ лось увеличение дозы инфликсимаба, с меньшей вероятностью достигали клинической ремиссии на 12 неделе. В 27 % потребовалось хирургическое вмешательство – колэктомия [19]. В субанализе РКИ ULTRA 2 показано, что среди пациентов с ЯК, ответив‑ ших на индукционный курс, опти‑ мизация дозы адалимумаба до еже‑ недельного введения потребовалась в 16,3 %, а среди неответивших – в 38,4 % случаев [20]. Однако прогноз, в случае увеличе‑ ния дозы лекарственного препарата, неблагоприятный. Поэтому альтер‑ натива увеличению дозы – пере‑ ход на другой анти-ФНО-препарат. Но в то же время в субанализе РКИ ULTRA 2 показано, что предиктором неэффективности оптимизации терапии адалимумабом является при‑ менение анти-ФНО в анамнезе [21]. Ключевую роль в патогенезе ЯК игра‑ ют цитокины, участвующие в иммун‑ ной регуляции. В передаче их сигнала важное значение имеют Янус-киназы (JAK). Янус-киназы играют важную роль в запуске индуцируемых цито‑ кинами путей передачи сигнала, вли‑ яющих на нормальные и патологиче‑ ские клеточные процессы гемопоэза и функции иммунных клеток, в том числе в процессах, участвующих в патогенезе ЯК. Селективное инги‑ бирование Янус-киназ тофацитини‑ бом способно модулировать воспа‑ лительные процессы и дает прин‑ ципиально новый подход к лечению 35 ЯК. Было показано, что пероральный ингибитор Янус-киназы тофацити‑ ниб более эффективен, чем плацебо, для индукции и поддержания ремис‑ сии у взрослых с умеренной и выра‑ женной активностью ЯК. Результаты двух крупных исследований фазы III (Octave 1 и 2) подтверждают эффек‑ тивность при индуцировании ремис‑ сии при язвенном колите, а результа‑ ты фазы поддерживания этих испы‑ таний показывают, что тофацитиниб также эффективен для поддержания ремиссии в течение одного года [22]. В апреле 2018 года FDA одобрил рас‑ ширение показаний по применению тофацитиниба и для лечения уме‑ ренного и тяжелого активного ЯК в дозе 10 мг два раза в день после восьмой недели индукционной тера‑ пии, которые не получили терапев‑ тического эффекта через 8 недель терапии. Помимо этого, назначе‑ ние тофацитиниба рассматривается в качестве непрерывной поддержива‑ ющей терапии для взрослых пациен‑ тов с неадекватным ответом, потерей ответа или непереносимостью бло‑ каторов ФНО [23, 24. https://www.fda. gov / downloads / advisorycommittees / c ommitteesmeetingmaterials / drugs / gas trointestinaldrugsadvisorycommitt ee / ucm604217.pdf]. Таким образом, данные о клиниче‑ ской эффективности лекарственного средства тофацитиниб показывают необходимость оценить возмож‑ ность его применения с точки зрения клинико-экономического анализа в условиях системы здравоохране‑ ния Российской Федерации. Золотым стандартом изучения сравнительной эффективности и безопасности раз‑ личных медицинских технологий являются РКИ с оценкой и интегра‑ цией результатов. Это, в свою оче‑ редь, позволяет сделать обобща‑ ющий вывод – метаанализ. Преи‑ мущество метаанализа заключается в том, что результаты РКИ позволяют увеличить статистическую мощность исследования, следовательно, точ‑ ность оценки эффекта анализируе‑ мого вмешательства. Это позволяет более точно, чем при анализе каждо‑ го отдельно взятого небольшого кли‑ нического исследования, определить 36 6• 2018 российский и зарубежный рынки категории больных, для которых применимы полученные результаты. Материалы и методы С целью изучения эффективно‑ сти и безопасности тофацитини‑ ба и биологических препаратов (инфликсимаба, адалимумаба, голи‑ мумаба и ведолизумаба) при язвен‑ ном колите умеренной и выра‑ женной активности у взрослых выполнен систематический обзор рандомизированных контролируе‑ мых исследований (РКИ) III фазы. Методология проведения исследо‑ вания выполнена в соответствии с положениями инструкции «Пред‑ почтительные параметры отчетно‑ сти для систематических обзоров и метаанализа (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and MetaAnalyses PRISMA)» (Moher D., 2009). Информационный поиск произво‑ дился при помощи систем: PubMed, Embase U. S., MEDLINE, Cochrane Cen‑ tral Register of Controlled Trials (CEN‑ TRAL), eLibrary.ru, clinicaltrials.gov, clinicaltrialsregister.eu, U. S. Food & DRUG. Выполнен поиск по ключевым словам: рандомизированное контро‑ лируемое исследование (РКИ), кли‑ ническое испытание, инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб, ведолизу‑ маб, тофацитиниб, язвенный колит, неспецифический язвенный колит, randomized controlled trials (RCTs), infliximab, adalimumab, golimumab, vedolizumab, tofacitinib, ulcerative colitis. Ограничения по дате и языку публикаций отсутствовали. Иден‑ тифицированы все рандомизиро‑ ванные клинические исследования (РКИ), посвященные эффективности и безопасности биологических пре‑ паратов и ингибитора Янус-киназы при язвенном колите умеренной и выраженной (тяжелой) активности. Найденные исследования анализи‑ ровались по следующим критери‑ ям: дизайн; критерии включения и исключения; число включенных пациентов; группа контроля; дли‑ тельность лечения; описаны при‑ меняемые методы статистического анализа; опубликованы результаты исследований; вероятность система‑ тических ошибок. Критериями включения служили: воз‑ раст > 18 лет с умеренной или выра‑ женной активностью заболевания; терапия биологическими препара‑ тами; минимальная продолжитель‑ ность терапии – 24 недели; препарат сравнения – плацебо. Риск систематической ошибки и качество методологии включенных в анализ исследований оценивались с помощью разработанного организа‑ цией «Кокрановское Сотрудничество» инструмента оценки риска система‑ тической ошибки на основе прин‑ ципов Кокрановского руководства по систематическим обзорам меди‑ цинских вмешательств (Cochrane Handbook for Systematic Reviews. http://www.cochrane-handbook.org). Проанализировано 2536 систе‑ матических обзоров по названи‑ ям и резюме для исключения ста‑ тей, однозначно не относящихся к предмету обзора. В итоге после ознакомления с названием и анно‑ тацией ­ исключено из дальнейшей работы 2411 работ, поскольку они не соответствовали критериям вклю‑ чения / исключения. Исключены повторы. Оставшиеся публикации максимально критически проанали‑ зированы на предмет соответствия критериям включения. В итоге для выполнения количе‑ ственного синтеза данных (метаана‑ лиза) включено 12 рандомизирован‑ ных контролируемых исследований (РКИ), в которых оценивали эффек‑ тивность и безопасность биологи‑ ческих препаратов (инфликсимаба, адалимумаба, голимумаба и ведо‑ лизумаба), ингибитора Янус-киназы тофацитиниба при язвенном колите умеренной и выраженой активности у взрослых. ACT 1 и ACT 2 (Active Ulcerative Colitis Trials) – многоцентровое рандоми‑ зированное двойное слепое плаце‑ бо-контролируемое исследование эффективности и безопасности инфликсимаба для индукционной и поддерживающей терапии у взрос‑ лых пациентов со среднетяжелым или тяжелым ЯК [25]. Low-dose Infliximab for Induction and Maintenance Treatment in Chinese Patients With Moderate to Severe Active Ulcerative Colitis – рандомизирован‑ ное двойное слепое плацебо- контро‑ лируемое исследование эффективно‑ сти и безопасности инфликсимаба для индукционной и поддерживаю‑ щей терапии у взрослых с язвенным колитом [26]. ULTRA 1 и ULTRA 2 – многоцентро‑ вое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и без‑ опасности адалимумаба для индук‑ ционной и поддерживающей тера‑ пии у взрослых со среднетяжелым и тяжелым ЯК, ранее получавших ГКС и/ или иммуно­супрессоры [27, 28]. Efficacy and safety of adalimumab in Japanese patients with moderately to severely active ulcerative colitis – ран‑ домизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследова‑ ние эффективности и безопасности адалимумаба у японских пациентов с умеренно выраженным язвенным колитом, которые раньше не полу‑ чали других анти-ФНО-препаратов и были резистентными к кортико‑ стероидам, иммуномодуляторам или и тем и другим [29]. PURSUIT-SC – многоцентровое ран‑ домизированное двойное слепое плацебо-контролируемое иссле‑ дование эффективности и безо‑ пасности голимумаба у пациентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК, которые раньше не получали других анти-ФНО-препаратов [30]. PURSUIT-M – многоцентровое наблю‑ дательное исследование поддержива‑ ющей терапии голимумаба у паци‑ ентов со среднетяжелым и тяжелым ЯК [31]. PURSUIT-J – многоцентровое рандо‑ мизированное двойное слепое пла‑ цебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности под‑ держивающей терапии голимума‑ бом в течение 52 недель у японских пациентов с умеренно выраженным язвенным колитом [32]. GEMINI I – многоцентровое рандо‑ мизированное двойное слепое пла‑ цебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности ведо‑ лизумаба для поддержания клиниче‑ ского ответа и ремиссии в течение 52 недель у пациентов с ЯК умеренной Рациональная фармакотерапия язвенного колита РИС УНОК 1 Индукция клинической ремиссии ЯК при неэффективности базисной терапии 37 Источником данных о ценах лекар‑ ственных препаратов служил пере‑ чень предельных отпускных цен производителя. Результаты и тяжелой степени активности, кото‑ рые были резистентны к ранее про‑ водимой терапии [33]. OCTAVE 1 и OCTAVE 2 (Oral clini‑ cal trials for tofacitinib in ulcerative colitis) – многоцентровое рандо‑ мизированное плацебо-контроли‑ руемое исследование эффективо‑ сти и безопас­ ности тофацитиниба у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени, не ответивших на терапию препаратами анти-ФНО [34]. В общей сложности для анали‑ за эффективности включено 2539 пациентов. Результаты РКИ представ‑ лены в форме абсолютных и отно‑ сительных частот, относительного риска, отношения шансов, разности абсолютных рисков, их 95 %-ного доверительного интервала (ДИ). Первичной конечной точкой была клиническая ремиссия, опреде­ляемая по величине индекса Майо ≤ 2 баллов на 8 нед. (рис. 1). На втором этапе исследования выполнен клинико-экономический анализ, включающий оценку стоимо‑ сти годового курса лечения больных ЯК в первый и последующие годы ведения пациента, а также клини‑ ко-экономический анализ эффектив‑ ности затрат и анализ чувствитель‑ ности. При этом рассчитаны прямые медицинские затраты на лечение одного пациента, страдающего ЯК, весом 70 кг в течение 12 месяцев. Результаты анализа эффективности применения ГИБП и тофацитиниба при неэффективности базисной терапии На первом этапе проведенного мета‑ анализа РКИ оценивали эффектив‑ ность сравниваемых схем лечения с точки зрения частоты достиже‑ ния клинической ремиссии заболе‑ вания, достигаемой через 8 недель после начала терапии. Полученные результаты выполненного метаана‑ лиза свидетельствуют о том, что все включенные в исследование лекар‑ ственные препараты превосходили плацебо для индукции клинической ремиссии. Среди изучаемых ГИБП наиболее выраженный клинический эффект (клиническая ремиссия) наблюдал‑ ся в группе пациентов, получавших терапию инфликсимабом (OR, 4,86, 95 % ДИ, 3,14–7,54) и ведолизумабом (OR, 4,26, 95 % ДИ, 1,58–11,52). Наи‑ менее выраженная активность харак‑ терна для адалимумаба (OR, 1,80, 95 % ДИ, 1,18–2,76). При непрямом сравнении эффектив‑ ности для достижения клинической ремиссии на фоне применения био‑ логических препаратов и ингибито‑ ра Янус-киназы статистически досто‑ верно превосходство тофацитиниба перед адалимумабом (OR, 9,24, 95 % ДИ, 1,35–63,39) и ведолизумабом (OR, 3,8, 95 % ДИ, 0,39–37,15). При оценке эффективности рассма‑ триваемых схем лечения с точки зре‑ ния заживления слизистой оболоч‑ ки толстой кишки также показано, что все включенные в исследование лекарственные препараты превосхо‑ дили плацебо (рис. 2). Результаты РКИ по изучению эффективности инфликсимаба и ­ведолизумаба демонстрируют мак‑ симальную эффективность в отно‑ шении восстановления слизистой оболочки кишечника (OR, 3,42, 95 % ДИ, 2,42–4,83 и OR, 1,80, 95 % ДИ, 1,18– 2,76 соответственно). Назначение 38 6• 2018 РИС УНОК 2 российский и зарубежный рынки Заживление слизистой оболочки толстой кишки при неэффективности базисной терапии РИС УНОК ФНО-α 3 Индукция клинической ремиссии ЯК при неэффективности ингибитора Янус-киназы тофацити‑ ниба, по сравнению с плацебо, также достоверно эффективно в отноше‑ нии заживления слизистой толстой кишки (OR, 2,04, 95 % ДИ, 1,24–3,35). Минимальная эффективность среди сравниваемых препаратов показа‑ на в группе пациентов, принимав‑ ших адалимумаб (OR, 1,58, 95 % ДИ, 1,18–2,12). При непрямом сравнении эффективности в отношение зажив‑ ления слизистой кишечника на фоне применения биологических препа‑ ратов и ингибитора Янус-киназы ста‑ тистически достоверно превосход‑ ство тофацитиниба перед адалиму‑ мабом (OR, 4,28, 95 % ДИ, 1,62–11,25) и ведолизумабом (OR, 2,91, 95 % ДИ, 1,56–5,42). Результаты анализа эффективности применения ГИБП и тофацитиниба в качестве терапии ЯК у пациентов с предшествующей терапией ингибиторами ФНО-α В ходе исследования также проана‑ лизированы РКИ, в которых изуча‑ лась эффективность биологических препаратов и ингибитора Янус-кина‑ зы у пациентов со средней степенью тяжести ЯК, не ответивших на тера‑ пию препаратами анти-ФНО. Выполнен анализ подгрупп РКИ ULTRA 2 (эффективность адали‑ мумаба по сравнению с плацебо), ­Gemini (эффективность ведолизума‑ ба по сравнению с плацебо), OCTAVE 1 и 2 (эффективность тофацитиниба по сравнению с плацебо). Исследо‑ ваний инфликсимаба или голимума‑ ба у пациентов с предшествующей терапией анти-ФНО, которые соот‑ ветствовали критериям включения, не проводилось. Результаты метаана‑ лиза демонстрируют статистически достоверное преимущество тофаци‑ тиниба у пациентов, не ответивших на терапию препаратами анти-ФНО, перед плацебо (OR, 12,57, 95 % ДИ, 2,46–64,12). Фармакотерапия ада‑ лимумабом для индукции клиниче‑ ской ремиссии у пациентов, не отве‑ тивших на терапию препаратами анти-ФНО, сопоставима с плацебо (OR, 1,36, 95 % ДИ, 0,49–3,80) (рис. 3). При непрямом сравнении отмече‑ но статистически достоверное пре‑ имущество тофацитиниба перед 40 российский и зарубежный рынки 6• 2018 4 РИС УНОК Заживление слизистой оболочки толстой кишки при неэффективности ФНО-α адалимумабом (OR, 8,75, 95 % ДИ, 1,27–60,36) и достоверность поддер‑ живающей терапии тофацитинибом над ведолизумабом (OR, 3,60, 95% ДИ, 0,37–35,13). Результаты метаанализа в отношении заживления слизистой толстой кишки также демонстрируют превосходство тофацитиниба перед плацебо (OR, 4,71, 95% ДИ, 2,24–9,92). Подтвержде‑ ны данные минимальной эффектив‑ ности применения ведолизумаба (OR, 1,69, 95% ДИ, 0,78–3,64) для индук‑ ции заживления слизистой оболочки у пациентов с предшествующей тера‑ пией и адалимумаба (OR, 1,10, 95% ДИ, 0,59–2,04), который практически сопоставим с плацебо (рис. 4). Необходимо отметить, что выпол‑ ненное исследование эффективности Та блиц а 1 МНН ГИБП и ингибитора Янус-киназ тофа‑ цитиниба имеет ряд ограничений. Биологические препараты у больных ЯК изучались в плацебо-контроли‑ руемых клинических исследова‑ ниях ULTRA 1 и ULTRA 2 (адалиму‑ маб), ACT1 и ACT2 (инфликсимаб), PURSUIT (голимумаб) и GEMINI (ведолизумаб). Однако существу‑ ют некоторые различия в дизайне исследований, критериях включения пациентов, вследствие чего по полу‑ ченным результатам нет возможно‑ сти выполнить прямое сравнение оцениваемых препаратов. Несмотря на это, полученные нами результаты подтверждают высокую эффективность всех изу‑ чаемых схем лечения, статисти‑ чески достоверна эффективность биологических препаратов и инги‑ битора Янус-киназы по сравнению с плацебо для индуцирования кли‑ нической ремиссии и заживления слизистой оболочки в качестве терапии первой линии. Также под‑ тверждена эффективность биоло‑ гических препаратов и ингибито‑ ра Янус-киназы у пациентов с ЯК средней и тяжелой степени, не отве‑ тивших на терапию препаратами анти-ФНО. Безусловным лидером в качестве фармакотерапии второй линии, по данным метаанализа, является тофацитиниб. При непрямом сравнении с ответом на индукционную терапию тофаци‑ тиниб и ведолизумаб были сопоста‑ вимы для поддержания ремиссия. Необходимо отметить, что ника‑ ких исследований инфликсимаба или голимумаба в качестве препара‑ тов второй линии не проводилось. Поэтому данный факт также огра‑ ничивает выводы об эффективности данных препаратов. Изучение сравнительной эффектив‑ ности биологических препаратов и тофацитиниба для терапии второй линии у пациентов с предшествую‑ щей терапией анти-ФНО в настоящее время крайне актуально, посколь‑ ку отмечается тенденция к потере ответа на исходную биологическую терапию. Результаты клинико-экономического анализа На следующем этапе данного кли‑ нико-экономического исследования были рассчитаны прямые медицин‑ ские затраты на лечение одного пациента с ЯК весом 70 кг в течение Стоимость упаковки и режимы дозирования ГИБП и ингибитора Янус-киназы тофацитиниба при ЯК ТН Упаковка Цена (руб.) Режим дозирования Тофацитиниб Яквинус 5 мг №56 38 712,80 10 мг 2 раза в сутки (8-16 нед.), далее 5 мг 2 раза в сутки Инфликсимаб Фламмэгис 100 мг №1 23 235,75 Ремикейд 100 мг №1 26114,87 5-10 мг/кг внутривенно, после первой инъекции препарат вводится на 2-й и 6-й неделе и каждые 8 недель после этого Адалимумаб Хумира 40 мг №2 58350,93 160 мг, 80 мг через 2 недели и 40 мг каждые 2 недели после этого Голимумаб Симпони 50 мг №1 61 022,49 200 мг, далее 100 мг через 2 недели и 50 мг каждые 4 недели Ведолизумаб Энтивио 300 мг №1 109 614,00 300 мг внутривенно, после первой инъекции препарат вводится на 2-й и 6-й неделе и каждые 8 недель после этого Рациональная фармакотерапия язвенного колита Стоимость годового курса лечения больного ЯК 2 Та блиц а 41 1 год (52 нед.) ЛС Последующие годы (52 нед.) Стоимость курса (руб.) Разница затрат (руб.) % Стоимость курса (руб.) Разница затрат (руб.) % Яквинус (8 нед. инициац.) 580 692,0 – – 503 266,4 – – Яквинус (16 нед. инициац.) 658 117,6 77 425,6 12 % 503 266,4 – – Фламмэгис (5 мг / кг) 743 544,0 162 852,0 22 % 650 601,0 147 334,6 23 % Ремикейд (5 мг / кг) 835 675,8 254 983,8 31 % 731 216,4 227 950,0 31 % Хумира 875 264,0 294 572,0 34 % 758 562,1 255 295,7 34 % Энтивио 876 912,0 296 220,0 34 % 767 298,0 264 031,6 34 % Симпони 1 098 404,8 517 712,8 47 % 793 292,4 290 026,0 37 % Фламмэгис (10 мг / кг) 1 301 202,0 720 510,0 55 % 1 138 551,8 635 285,4 56 % Ремикейд (10 мг / кг) 1 462 432,7 881 740,7 60 % 1 279 628,6 776 362,2 61 % 12 месяцев (отдельно для первого и последующих лет лечения). Анализ стоимости ГИБП и ингиби‑ тора Янус-киназы тофацитиниба проводился на основании перечня предельных отпускных цен произ‑ водителя. Стоимость упаковки лекар‑ ственных средств и их режимы дози‑ рования представлены в таблице 1. Далее, в соответствии с представлен‑ ными режимами дозирования, была рассчитана стоимость годового курса фармакотерапии, отдельно в первый (включая инициирующую дозу ЛС) и последующие (только поддержи‑ вающая доза) годы ведения паци‑ ента. Результаты расчетов по оценке РИС УНОК 5 стоимости годового курса лечения представлены в таблице 2. Как видно из данных, представлен‑ ных в таблице 2, наименьшей сто‑ имостью годового курса лечения пациента характеризуется ингибитор Янус-киназы тофацитиниб вне зави‑ симости от длительности иниции‑ рующей терапии (8 или 16 недель), позволяя сократить расходы системы здравоохранения до 11–55% в первый год (при длительности инициализа‑ ции терапии 16 нед.) и от 23% до 61% в последующие годы, не требующие инициализирующей дозы (рис. 5). Учитывая полученные данные о сравнительной клинической эффективности рассматриваемых схем лечения, демонстрирующих сопоставимую или превосходящую эффективность ингибитора Янус-ки‑ назы тофацитиниба в сравнении с ГИБП с точки зрения достижения ремиссии заболевания или зажив‑ ления слизистой оболочки толстой кишки, а также наименьшую стои‑ мость данной схемы лечения вне зависимости от длительности ини‑ циирующей терапии (8 или 16 нед.), сделан вывод о клинико-экономиче‑ ском преимуществе тофацитиниба над ГИБП. В ходе однофакторно‑ го анализа чувствительности была продемонстрирована устойчивость Стоимость годового курса лечения ЯК 1 462 432,7 1500000 1 301 202,0 1200000 1 098 404,8 876 912,0 875 264,0 835 675,8 767 298,0 758 562,1 743 544,0 731 216,4 650 601,0 900000 600000 1 279 628,6 1 138 551,8 793 292,4 658 117,6 580 692,0 503 266,4 503 266,4 300000 0 Яквинус (8 нед. инициац) Яквинус (16 нед. инициац) Фламмэгис (5 мг/кг) Ремикейд (5 мг/кг) Хумира Энтивио Симпони Первый год Фламмэгис (10 мг/кг) Ремикейд (10 мг/кг) Последующие годы 42 6• 2018 российский и зарубежный рынки полученных результатов к колеба‑ ниям стоимости оцениваемых схем лечения. Выводы Внедрение современных схем лече‑ ния ЯК позволяет существенно повы‑ сить эффективность проводимого лечения на тяжелых стадиях забо‑ левания, однако их высокая стои‑ мость создает барьер по активному использованию данной терапии в нашей стране. Учитывая данный факт, актуальным становится поиск современных, эффективных и безо‑ пасных схем лечения, применение которых будет наиболее оправдан‑ но с экономической точки зрения в условиях отечественной системы здравоохранения. На основании полученных результатов клинико-­ экономического анализа приме‑ нение тофацитиниба при ЯК спо‑ собствует решению задачи по опти‑ мизации медицинской помощи больным. Назначение ингибитора Янус-киназы тофацитиниба значи‑ тельно сокращает издержки системы ИСТОЧНИКИ 1. H.ivik ML. Work disability in inflammatory bowel disease patients 10 years after disease onset: results from the IBSEN Study. H.ivik ML, Moum B, Solberg IC, et al. Gut 2013. 62. 368–75. 2. Torres J. Ulcerative colitis as a progressive disease: the forgotten evidence. Torres J, Billioud V, Sachar DB, Peyrin-Biroulet L, Colombel J-F. Inflamm Bowel Dis 2012. 18. 1356–63. 3. Ungaro R. Ulcerative colitis. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, Peyrin-Biroulet L, Colombel JF. Lancet. 2017. 389. 1756–1770. 4. Kaplan GG, Ng SC. Globalisation of inflammatory bowel disease: perspectives from the evolution of inflammatory bowel disease in the UK and China. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2016. 1: 307–16. 5. Bonovas S. Systematic review with network meta-analysis: comparative assessment of tofacitinib and biological therapies for moderate-to-severe ulcerative colitis. S. Bonovas, T. Lytras, G. Nikolopoulos, L. Peyrin-Biroulet, S. Danese Molodecky NA, Soon IS, Rabi DM, et al. Increasing incidence and prevalence of the inflammatory bowel diseases with time, based on systematic review. Gastroenterology. 2012. 142. e42. 6. Ungaro R. Ulcerative colitis. Ungaro R, Mehandru S, Allen PB, et al. Lancet. 2017. 389. 1756–70. 7. Cohen RD, Systematic review: the costs of ulcerative colitis in Western countries. Cohen RD, Yu AP, Wu EQ, et al. Aliment Pharmacol Ther. 2010. 31693–707. 2 8. Белоусова Е. А., Никитина Н. В., Цодикова О. М. Лечение язвенного колита легкого и среднетяжелого течения. Фарматека. 2013. 2. 42–46. 9. Dignass A. et al. Second EUROPEAN evidence-based Consensus on the diagnosis and management of ulcerative colitis: Current management, Journal of Crohn’s and Colitis. 2012. 10. Yanai H, Hanauer SB. Assessing response and loss of response to biological therapies in IBD. Am J Gastroenterol. 2011. 106: 685–698. 11. Ford AC, Efficacy of biological therapies in inflammatory bowel disease: systematic review and meta-analysis. Ford AC, Sandborn WJ, Khan KJ, et al. Gastroenterology. 2011. 106. 644–659. 12. Feagan BG, Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. N Engl J Med. 2013. 369. 699–710. 13. Reinisch W, Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Gut. 2011. 60. 780–787. 14. Sandborn WJ, Subcutaneous golimumab induces clinical response and remission in patients with moderate-tosevere ulcerative colitis. Sandborn WJ, Feagan BG, Marano C, et al. Gastroenterology. 2014. 146. 85–95. 15. Sandborn WJ, Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, et al. NEngl JMed. 2017. 376. 1723–1736. 16. Ben-Horin S. Optimizing anti-TNF treatments in inflammatory bowel disease. S. Ben-Horin, U. Kopylov, Y. Chowers. Autoimmun Rev. 2013. 13. 24–30 17. Головенко А. О. Предикторы эффективности инфликсимаба у больных с тяжелой атакой язвенного колита. А. О. Головенко, И. Л. Халиф, О. В. Головенко и др. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2013. 23. 5. 65–73. здравоохранения по сравнению с фармакотерапией ГИБП (от 11 % до 55 % в первый год и от 23 % до 61 % в последующие). Помимо этого, фар‑ макотерапия тофацитинибом позво‑ ляет достичь сопоставимого или луч‑ шего клинического ответа с точки зрения достижения ремиссии забо‑ левания и заживления слизистой оболочки толстой кишки при ЯК, демонстрируя наилучший эффект у больных, не ответивших на пред‑ шествующую терапию ингиби‑ торами ФНО-α. 18. Lee K. M. Efficacy, safety, and predictors of response to infliximab therapy for ulcerative colitis: a Korean multicenter retrospective study. K / M / Lee, Y. T. Jeen, J. Y. Cho et al. J Gastroenterol Hepatol. 2013. 28. 1829–1833. 19. Taxonera C. Infliximab Dose Escalation as an Effective Strategy for Managing Secondary Loss of Response in Ulcerative Colitis. M. Barreiro-de Acosta, M. Calvo et al. Dig Dis Sci. 2015. 60. 3075–3084. 20. Wolf D. Escalation to weekly dosing recaptures response in adalimumabtreated patients with moderately to severely active ulcerative colitis. D. Wolf, G. D’Haens, W. J. Sandborn et al. Aliment Pharmacol Ther. 2014. 40. 486–497. 21. Sandborn, W. J. Dosage adjustment during long-term adalimumab treatment for Crohn’s disease: Clinical efficacy and pharmacoeconomics. W. J. Sandborn, J. F. Colombel, S. Schreiber et al. Inflamm Bowel Dis. 2011. 17. 141–151. 22. Sandborn WJ, Su C, Sands BE, D’Haens GR, Vermeire S, Schreiber S, Danese S, Feagan BG, Reinisch W, Niezychowski W, Friedman G, Lawendy N, Yu D, Woodworth D, Mukherjee A, Zhang H, Healey P, Panés J, OCTAVE Induction 1, OCTAVE Induction 2 и OCTAVE Sustain Investigators. N Engl J Med. 2017. 4, 376 (18): 1723–1736. 23. Cipriani A, Conceptual and technical challenges in network meta-analysis. Cipriani A, Higgins JP, Geddes JR, et al. Ann Intern Med. 2013. 159. 130–137. 24. Cite this article: FDA Panel Backs Proposed Tofacitinib Dosing for Ulcerative Colitis – Medscape – Mar 09, 2018. 25. Rutgeerts P, Infliximab for induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. Rutgeerts P, Sandborn WJ, Feagan BG, et al. N Engl J Med. 2005. 353. 2462–2476. 26. Jiang XL, Low-dose infliximab for induction and maintenance treatment in Chinese patients with moderate to severe active ulcerative colitis. Jiang XL, Cui HF, Gao J, et al. J Clin Gastroenterol. 2015. 49. 582–588. 27. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Adalimumab for induction of clinical remission in moderately to severely active ulcerative colitis: results of a randomised controlled trial. Reinisch W, Sandborn WJ, Hommes DW, et al. Gut. 2011. 60. 780–787. 28. Sandborn WJ, Adalimumab induces and maintains clinical remission in patients with moderate-to-severe ulcerative colitis. Sandborn WJ, van Assche G, Reinisch W, et al. Gastroenterology. 2012,142. 257–265. 29. Suzuki Y, Efficacy and safety of adalimumab in Japanese patients with moderately to severely active ulcerative colitis. Suzuki Y, Motoya S, Hanai H, et al. Gastroenterology. 2014. 49. 283–294. 30. Sandborn W. J. Subcutaneous Golimumab Induces Clinical Response and Remission in Patients With Moderate to Severe Ulcerative Colitis. W. J. Sandborn, B. G. Feagan, C. Marano et al. Gastroenterology. 2013. 146. 85–95. 31. Sandborn W. J. Subcutaneous Golimumab Maintains Clinical Response in Patients with Moderate-To-Severe Ulcerative Colitis. W. J. Sandborn, B. G. Feagan, C. Marano et al. Gastroenterology. 2013. 146. 96–109. 32. Hibi T, Efficacy and safety of golimumab 52‑week maintenance therapy in Japanese patients with moderate to severely active ulcerative colitis: a phase 3, double-blind, randomized, placebo-controlled study- (PURSUIT-J study). Hibi T, Imai Y, Senoo A, et al. Gastroenterology. 2017. 33. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2013. 369: 699–710. 34. SandbornWJ, Su C, Sands BE, et al. Tofacitinib as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. N Engl J Med. 2017. 376: 1723–1736.

About the authors

O. V. Shatalova

Volgograd State Medical University

Email: noemail@neicon.ru

V. S. Gorbatenko

Volgograd State Medical University

Email: noemail@neicon.ru

References

Statistics