Abstract

Abstract

По инициативе ВОЗ октябрь объявлен месяцем борьбы с раком молочной железы (РМЖ), а 15 октября - Международным днем борьбы с этим тяжелым заболеванием. В 2020 г. к данному событию приковано особое внимание, поскольку оно состоится на фоне охватившей весь мир пандемии COVID-19, существенно осложнившей жизнь онкологических пациентов.

Full Text

36 ФАРМРЫНОК Елена АРТАМОНОВА: «Применение ингибиторов CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией позволило двукратно увеличить продолжительность жизни пациенток с HR+/HER2-мРМЖ» По инициативе ВОЗ октябрь объявлен месяцем борьбы с раком молочной железы (РМЖ), а 15 октября – Международным днем борьбы с этим тяжелым заболеванием. В 2020 г. к данному событию приковано особое внимание, поскольку оно состоится на фоне охватившей весь мир пандемии COVID-19, существенно осложнившей жизнь онкологических пациентов. Между тем в последние годы в данной области медицины наблюдается серьезный прогресс, прежде всего, благодаря развитию таргетной терапии и возможности нацеливать лечение на специфическую генетическую мутацию или биомаркер пациента. Об этом мы решили поговорить с Еленой АРТАМОНОВОЙ, заведующей отделением химиотерапии ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава РФ, д.м.н. Елена Владимировна, несмотря на принимаемые меры, РМЖ остается одной из основных проблем здравоохранения во всем мире. Какова на сегодняшний день ситуация в России и как она соотносится с общемировой? – РМЖ занимает первое место в структуре заболеваемости и смертности от злокачественных опухолей у женщин как в РФ, так и в мире1. В 2018 г. в нашей стране зарегистрировано 70682 новых случаев, что составляет 20,9% от всей опухолевой патологии у женщин. В структуре смертности женского населения РМЖ также находится на первом месте, на его долю приходится 16,2% летальных случаев. Для сравнения: в США РМЖ выявляется у каждой 8-й женщины2. По прогнозам европейских статистиков, в странах ЕС-27 в 2020 г. у более чем 355000 женщин диагностируют РМЖ (13,3% от всех диагнозов рака). 1 2 GLOBOCAN 2018. Breast Cancer Facts & Figures 2019–2020. РЕМЕДИУМ | 2020;(9) Важно отметить, что благодаря проводимым в РФ программам доля случаев заболеваемости РМЖ, выявленных на ранних стадиях, в нашей стране увеличивается. Так, в 2018 г. заболевание диагностировано на I–II стадии в 71,2% случаев, тогда как 10 лет назад этот показатель составлял всего 62,7%. Летальность в течение первого года после постановки диагноза также снижается на протяжении десяти лет – с 9,7% в 2008 г. до 5,8% в 2018 г. Какие основные причины приводят к развитию РМЖ? Насколько велик вклад генетического фактора? – Семейный анамнез РМЖ давно признан фактором риска развития РМЖ, однако только от 5 до 10% пациенток имеют истинную наследственную предрасположенность. Дополнительными причинами являются возраст первых родов – более 35 лет, пролиферативные заболевания молочной железы без атипии, а также раннее менархе и поздняя менопауза, применение гормональных контрацептивов и заместительной гормонотерапии, отсутствие родов, постменопаузальное ожирение и употребление алкоголя. Однако до 50% больных РМЖ не имеют значимых факторов риска. Как известно, РМЖ может быть связан c мутациями разных генов. Какова частота встречаемости пациентов с гормоноположительным (HR+), отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-м Елена АРТАМОНОВА типом (HER2-) РМЖ? Насколько часто он переходит в распространенную или метастатическую форму? – HR+/HER2-РМЖ является наиболее распространенным подтипом и встречается у 60–70% пациенток. По статистике, у 8% всех пациентов (с любыми подтипами РМЖ) рак обнаруживается уже на метастатической стадии. Среди пациенток, у которых HR+/HER2-РМЖ был диагностирован на более ранней стадии, рецидив при дальнейшем наблюдении выявляется не менее чем в 20–30% случаев. Расскажите, пожалуйста, о ключевых подходах к лечению пациентов с распространенной или метастатической формой люминального HER2-негативного РМЖ? Как они изменились в последнее время? – Основой лечения люминального HER2-негативного РМЖ, согласно всем российским и международным клиническим рекомендациям, является гормонотерапия, поскольку PHARM MARKET этот подтип РМЖ характеризуется повышенной экспрессией рецепторов эстрогенов и/или прогестерона. Первые препараты для гормонотерапии появились еще в 70-е гг. прошлого века, и в последнее время арсенал данных средств значительно расширился. Но, к сожалению, с течением времени у опухоли развивается резистентность к гормонотерапии, обусловленная активацией обходных сигнальных путей, которые стимулируют деление клеток. Это приводит к прогрессированию опухоли, увеличению старых и появлению новых метастазов. Настоящим прорывом в терапии метастатического РМЖ (мРМЖ), позволяющим преодолеть резистентность к гормонотерапии, стала разработка препаратов, селективно блокирующих ключевые молекулы, которые управляют делением раковых клеток, – циклинзависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6) и белка mTOR. Применение ингибиторов CDK4/6 в комбинации с гормонотерапией позволило практически в два раза увеличить выживаемость без прогрессирования болезни (ВБП) пациенток с HR+/ HER2-мРМЖ по сравнению с одной гормонотерапией, длительно, иногда годами, сдерживать рост опухоли и говорить о возможности перевода данной формы РМЖ в хроническое заболевание. В настоящее время в нашей стране врачам и пациентам доступны три препарата из данной группы: палбоциклиб, рибоциклиб и абемациклиб. Какое место занимает рибоциклиб в терапии эстроген-рецептор-позитивного HER2-негативного мРМЖ? – Рибоциклиб – это единственный ингибитор CDK 4/6, который в двух рандомизированных исследованиях III фазы MONALEESA-3 и MONALEESA-7 продемонстрировал достоверное увеличение продолжительности жизни пациенток с HR+/ HER2-мРМЖ. В ходе этих КИ были получены следующие результаты: медиана ВБП в группе рибоциклиб + нестероидный ингибитор ароматазы (НСИА) + овариальная супрессия (ОС гозерелином) составила 27,5 мес. в сравнении с 13,8 мес. в группе плацебо + НСИА + гозерелин (95% ДИ: 0,436–0,743). Медиана ВБП в первой линии лечения мРМЖ в группе рибоциклиб + фулвестрант составила 33,6 мес. в сравнении с 19,2 мес. в группе плацебо + фулвестрант (95% ДИ: 0,415–0,718). Но главным достижением стало, безусловно, увеличение продолжительности жизни пациенток с гормонзависимым HER2-негативным мРМЖ: снижение риска смерти при применении рибоциклиба составило 28% в исследовании MONALEESA-3 и 30% – в исследовании MONALEESA-7. Увеличение общей выживаемости отмечено в том числе у пациенток с висцеральными метастазами независимо от статуса менопаузы. Кроме того, включение рибоциклиба в режим гормонотерапии позволяет улучшить качество жизни и снизить проявления болевого синдрома на 40%. Рибоциклиб исследован в различных популяциях пациенток и в комбинации с разными препаратами для гормонотерапии, включая нестероидные ингибиторы ароматазы, фулвестрант, а также комбинацию НСИА с овариальной супрессией агонистом ЛГРГ (лютеинизирующий рилизинг-гормон). На примере рибоциклиба можно с уверенностью констатировать, что с появлением нового класса препаратов заметно увеличилась продолжительность жизни пациенток, а терапия ингибиторами CDK 4/6 не только поддерживает качество жизни, но и улучшает его. Насколько быстро наступает полное ингибирование опухолевого роста на фоне терапии с применением рибоциклиба (Рисарг)? – Согласно результатам исследования MONALEESA-2, в группе пациентов, принимающих рибоциклиб, наблюдался довольно быстрый и продолжительный эффект при назначении этого препарата в первой линии терапии в комбинации с ингибиторами ароматазы. Уменьшение размера опухолевых 37 очагов отмечалось уже через 8 нед. от начала терапии. В какой степени применение рибоциклиба на фоне гормонотерапии позволило увеличить интервал времени до начала проведения химиотерапии (ХТ)? Насколько важна такая отсрочка? – Безусловно, такая отсрочка очень важна, поскольку токсичность и особенности проведения ХТ негативно влияют на качество жизни пациенток. В КИ MONALEESA-3 добавление рибоциклиба к гормонотерапии привело к значительному увеличению времени до необходимости проведения первого курса ХТ. Через 42 мес. ХТ еще не получали 56,4% пациентов в группе принимавшей рибоциклиб и 43,7% пациентов в группе плацебо. Значимого увеличения времени до назначения следующей линии ХТ также удалось достичь и в исследовании MONALEESA-7. Через 42 мес. ХТ еще не получали 65,8% пациентов в группе принимавшей рибоциклиб и 49,0% пациентов в группе плацебо. Какова рекомендуемая доза препарата и длительность лечения? – Согласно инструкции по медицинскому применению рибоциклиба, рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней. Проводить терапию следует до прогрессирования болезни или появления признаков неприемлемой токсичности. Если вернуться к вопросу резистентности к гормонотерапии, то согласно данным исследований одним из механизмов ее развития является мутация гена PIK3CA, которая встречается у 40% пациенток с люминальным HER2-отрицательным РМЖ. Когда появляется эта мутация и как она влияет на течение м РМЖ? – Мутация гена PIK3CA – это первая драйверная мутация, которая возникает очень рано, 2020;(9) | REMEDIUM 38 ФАРМРЫНОК еще на доклиническом этапе развития опухоли. Она приводит к гиперактивации белка фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и неконтролируемому делению раковых клеток. Для пациенток с распространенным РМЖ мутация PIK3CA является фактором неблагоприятного прогноза и ассоциируется с сокращением продолжительности жизни и со снижением эффективности существующих видов терапии. Это относится как к химиотерапии, так и к гормонотерапии, включая и комбинации с ингибиторами CDK4/6 или mTOR. На каком этапе следует определять наличие этой мутации? Как проводится тестирование? – Мутация PIK3CA появляется уже на ранних этапах патогенеза РМЖ, но ключевую роль начинает играть именно на стадии метастатической болезни. Поскольку наличие мутаций PIK3CA ассоциировано с неблагоприятным прогнозом, для назначения наиболее эффективной терапии тестирование рекомендуется проводить всем пациенткам при постановке диагноза HR+/HER2-отрицательного мРМЖ: с рецидивом на фоне или после  завершения адъювантной гормонотерапии; с мРМЖ de novo;  Кроме того, тестирование следует проходить всем больным, получающим в настоящий момент 1-ю линию терапии по поводу HR+/HER2-мРМЖ для возможности планирования терапии 2-й линии. Для определения мутации PIK3CA лучше использовать свежий материал тканевой биопсии (предпочтительно парафиновые блоки), но можно применить и архивный материал, поскольку мутация является стабильным биомаркером. Она обнаруживается уже на ранних стадиях в первичной опухоли и сохраняется в очагах метастазирования на более поздних стадиях. Определение проводят с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) после выделения ДНК из образца ткани (первичной опухоли или метастаза). РЕМЕДИУМ | 2020;(9) Имеются ли в арсенале врачей препараты, действующие на сигнальный путь, активированный у пациенток с мутацией PIK3CA? Каковы особенности лечения таких больных? – В июне 2020 г. в России был зарегистрирован препарат Пикрэй (алпелисиб) – селективный ингибитор фосфатидилинозитол-3 киназы (PI3K), гиперактивированной в результате мутаций гена PIK3CA. Применение алпелисиба дает возможность целенаправленно и избирательно воздействовать на причину агрессивного роста опухоли у пациенток с мутацией PIK3CA. Пикрэй в комбинации с фулвестрантом показан для лечения женщин в постменопаузе и мужчин с HR+/HER2-распространенным или мРМЖ с мутацией гена PIK3CA и прогрессированием заболевания во время/после проведения режимов эндокринной терапии. Как изменился прогноз лечения пациенток с появлением инновационного препарата алпелисиб (Пикрэй)? – В настоящее время мРМЖ считается неизлечимым заболеванием, а целями терапии являются увеличение продолжительности и сохранение качества жизни. Алпелисиб является единственным одобренным для клинического применения таргетным препаратом, позволяющим контролировать рост опухоли у пациенток с мутацией PIK3CA. Применение алпелисиба в комбинации с препаратом гормонотерапии фулвестрантом позволяет остановить прогрессирование заболевания и в два раза увеличить выживаемость без прогрессирования болезни при мРМЖ с мутацией PIK3CA. На чем основано действие этого препарата? – Причиной агрессивного роста опухоли у пациентов с мутацией PIK3CA является гиперактивация фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K). Алпелисиб блокирует альфа-изоформу каталитической субъединицы PI3K и за счет этого контролирует рост опухоли. Каким группам больных показан алпелисиб? Какие критерии учитываются при назначении данной терапии? – Наибольшую пользу терапия препаратом алпелисиб может принести пациенткам с HR+/ HER2-рРМЖ с мутацией гена PIK3CA, резистентным к гормонотерапии: при прогрессировании на фоне  проведения адъювантной гормонотерапии или в течение 1 года после ее завершения – в 1-й линии терапии мРМЖ; при прогрессировании на фоне  лечения мРМЖ (моногормонотерапия или комбинация с ингибитором CDK4/6) – во 2-й линии терапии мРМЖ. Какова схема применения алпелисиба? – Рекомендуемая доза препарата алпелисиб составляет 300 мг внутрь 1 раз в сутки во время еды. Препарат Пикрэй применяют в комбинации с фулвестрантом. Рекомендуемая доза фулвестранта составляет 500 мг в/м в дни 1, 15 и 29 и далее 1 раз в месяц. Лечение следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до возникновения непереносимой токсичности. В какой степени новые подходы к лечению ГР+ HER2-распространенного РМЖ изменили сложившиеся ранее представления о лечении этой патологии и прогноз заболевания? – До внедрения в клиническую практику таргетных препаратов медиана продолжительности жизни пациенток с HR+/HER2-распространенным РМЖ составляла около 2 лет. Сейчас с появлением таких высокоэффективных препаратов, как ингибиторы CDK4/6 и алпелисиб, этот показатель уже превышает 4 года. Подбор терапии все больше становится персонифицированным – с учетом индивидуальных характеристик опухоли, что позволяет более эффективно контролировать активность заболевания, сохраняя качество жизни пациенток. Беседовала Ирина ШИРОКОВА, «Ремедиум»