Аннотация

Аннотация

В последние два десятилетия произошел перелом в изучении подагры – одного из наиболее распространенных воспалительных заболеваний суставов, представляющего собой серьезную проблему как для пациентов, так и для системы здравоохранения. С учетом научных достижений и их успешного применения в реальной практике усовершенствованы и обновлены международные и российские рекомендации по лечению пациентов, страдающих подагрой. В частности, в 2020 г. изменены и дополнены рекомендации Американской коллегии ревматологов (ACR), в которых обсуждаются новые стратегии ведения больных подагрой [1].

Полный текст

НОГА В КАПКАНЕ Подагра – в переводе с греческого (podos – нога, agra – захват) «нога в капкане» – удачный термин, предложенный в ХІІІ ст. Вильгардуэном, который ярко отражает эмоциональную составляющую приступа боли в сочетании с представлением о его наиболее частой типичной локализации в первом плюснефаланговом суставе стопы. Но есть и другие толкования термина «подагра». Согласно английской терминологии, подагра – gout – происходит от латинского слова gutta – «капля», что связано со старинными представлениями ХІІІ ст. о поражении суставов дьявольской жидкостью. На Руси с давних времен болезнь называли «отложениями солей» [2]. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ В настоящее время под подагрой понимают системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией (ГУ), обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами. При диагностике подагры предлагается считать ГУ уровень мочевой кислоты сыворотки (МК) > 0,36 ммоль/л (6 мг/дл). Эта позиция основана на результатах ряда исследований, показавших 4-кратное увеличение риска развития подагры у мужчин и 17-кратное у женщин, если уровень МК больше 0,36 ммоль/л [3]. Актуальные классические клинические проявления подагры:  подагрический артрит;  тофусы (отложения кристаллов уратов в суставах, костях, хрящах и мягких тканях);  подагрическая нефропатия;  нефролитиаз с уратными камнями [2]. НЕУТЕШИТЕЛЬНАЯ СТАТИСТИКА За последние 50 лет заболеваемость подагрой выросла во многих странах мира и ассоциируется с увеличением частоты сопутствующих состояний, связанных с ГУ, таких как ожирение, артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, сахарный диабет 2-го типа, метаболический синдром, хроническое заболевание почек и почечная недостаточность. К дополнительным причинам относится использование лекарственных средств (ЛС), повышающих риск развития ГУ (например, тиазидные диуретики, ацетилсалициловая кислота в низкой дозе или их комбинация). Частота встречаемости подагры в мире колеблется от 0,1 до 10%, а заболеваемость составляет от 0,3 до 6 случаев на 1000 человеко-лет [4]. В странах Западной Европы и США, согласно последним эпидемиологическим данным, подагра диагностирована, по различным оценкам, у 1–2% взрослого населения, а у лиц старше 50 лет – 6% [3]. В целом в США болезнь поражает 3,9% взрослого населения (около 9,2 млн человек) [5]. Мужское население страдает подагрой значительно чаще, чем женское. Когда мужчина находится в 40-летнем возрасте, это соотношение составляет 7:1. У женщин частота выявления нарушений пуринового обмена и подагры возрастает в период менопаузы, что, по-видимому, связано со снижением уровня эстрогенов. В настоящее время число больных молодого возраста неуклонно растет при увеличении численности больных подагрой среди женщин. «Королевская болезнь» из болезни избранных постепенно превращается в заболевание, которое потенциально может поразить каждого [3]. ВОПРОСЫ ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ Основные цели терапии подагры – быстрое и безопасное купирование подагрического артрита, предотвращение его рецидивов и осложнений, связанных с ГУ. Как отмечает Марина Светлова, профессор кафедры госпитальной терапии Медицинского института Петрозаводского государственного университета, согласно современным представлениям, лечение подагры заключается в комбинации немедикаментозных методов с медикаментозными. Основные направления лечения подагры изложены в рекомендациях Американского колледжа ревматологов (ACR, 2017 г.) и Европейской антиревматической лиги (EULAR, 2016 г.) [3]. Так, например, в обновленных в 2016 г. рекомендациях EULAR по лечению подагры среди общих принципов терапии этого заболевания на первое место ставится необходимость полного информирования пациента о его состоянии, коморбидных заболеваниях, эффективных методах лечения острого приступа артрита и необходимостипожизненногоподдержанияМК ниже целевого уровня. Так, по мнению большинства экспертов, активное вовлечение пациентов в лечебный процесс позволит улучшить их приверженность к терапии. Данная точка зрения получила подтверждение в нескольких исследованиях. В частности, в работе F. Rees et al. было показано, что проведение специально организованных школ для пациентов способно в несколько раз повысить вероятность достижения целевого уровня МК. Следующим важным принципом терапии подагры является обучение пациентов правильному образу жизни. Это диета, обогащенная молочными продуктами с низким содержанием жира, ограничение продуктов, богатых пуринами животного происхождения, алкоголя, сахаросодержащих напитков, уменьшение массы тела при необходимости, регулярные физические упражнения. Необходимой составляющей терапии подагры является также выявление, лечение и профилактика коморбидных состояний (сердечно-сосудистые заболевания, почечная недостаточность, гиперлипидемия, диабет, ожирение) [6]. В 2020 г. американский колледж ревматологов обновил клинические рекомендации по ведению пациентов с подагрой. Предыдущие рекомендации были опубликованы в 2012 г. Ключевые рекомендации в новой версии сводятся к следующему: Терапия, направленная на снижение уровня мочевой кислоты, строго рекомендована пациентам с двумя или более приступами подагры, или наличием тофусов, или рентгенологическими поражениями, ассоциированными с подагрой. Терапия, направленная на снижение уровня мочевой кислоты, условно рекомендована пациентам с более чем одним приступом подагры, но у которых приступы подагры нечастые (<2 в год). Терапия, направленная на снижение уровня мочевой кислоты, не рекомендована после первого приступа подагры, но условно рекомендована, если уровень мочевой кислоты > 9 мг/дл или пациент имеет ≥ 3-ю стадию хронической болезни почек или уролитиаз. Аллопуринол строго рекомендован в качестве терапии первой линии для снижения уровня мочевой кислоты. С целью минимизировать риск нежелательных явлений аллопуринол следует начинать с дозы ≤ 100 мг/день (≤50 мг/день для пациентов с хронической болезнью почек) с последующей титрацией дозы в течение недель/месяцев до достижения уровня мочевой кислоты < 6 мг/дл. Препаратами терапии второй линии являются фебуксостат, пеглотиказа, пробенецид. 3–6-месячный сопутствующий курс провоспалительной терапии строго рекомендован, когда терапия, направленная на снижение уровня мочевой кислоты, только начата или титруется. Колхицин, нестероидные противовоспалительные препараты и глюкокортикостероиды (системные или внутрисуставные) могут использоваться как терапия первой линии во время приступа подагры. Адъювантное использование льда локально условно рекомендовано. Ограничение в употреблении алкоголя, пуринов и кукурузного сиропа с высоким содержанием фруктозы условно рекомендовано. Для пациентов с артериальной гипертонией условно рекомендовано не использовать гидрохлортиазид (повышает уровень мочевой кислоты) и использовать лозартан (снижает уровень мочевой кислоты), если это представляется возможным [5, 7]. ФОКУС – НА УРАТСНИЖАЮЩЕЙ ТЕРАПИИ Обзор существующих актуальных международных клинических рекомендаций сводится, по сути, к единому подходу (табл.). На сегодняшний день основное патогенетически обоснованное лечение подагры остается прежним – уратснижающая терапия (УСТ). Однако только половина больных добиваются снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (сМК) до целевых значений. Это происходит потому, что назначаемая УСТ не всегда адекватна, а в иных случаях сопровождается серьезными ошибками из-за незнания показаний и противопоказаний к подобной терапии, неверного подбора отдельных препаратов, схем лечения, неточной оценки эффективности. Особенно важно вовремя начать терапию, правильно ее корректировать во избежание формирования новых отложений МУН и с целью разжижения уже сформировавшихся при тофусной форме подагры [1]. Препаратом первой линии, согласно действующим рекомендациям, является ингибитор ксантиноксидазы (КО) аллопуринол, нарушающий превращение гипоксантина в МК. Однако при практическом применении оказалось, что терапия аллопуринолом не всегда позволяет добиваться целевых значений МК. Это может быть связано как с невозможностью приема высоких доз препарата при нарушении функции почек, так и с неэффективностью данных дозировок у части пациентов, а также с низкой комплаентностью к терапии, в т.ч. и из-за необходимости титровать дозу препарата. К другим недостаткам данного препарата относится возможность развития тяжелых токсических реакций, особенно при сниженной функции почек, и участие данного препарата в пуриновом обмене из-за структурной схожести с гипоксантином [6]. В случае неэффективности и непереносимости аллопуринола, а также у пациентов с почечной недостаточностью препаратом выбора является фебуксостат (Аденурик®) – непуриновый (селективный ингибитор КО). В отличие от аллопуринола фебуксостат взаимодействует не только с редуцированной, но и с оксидированной формой КО, создает с обеими формами крепкие связи, что позволяет длительно блокировать активность фермента и обеспечивать более выраженное снижение уровня МК. Еще одним преимуществом фебуксостата является то, что благодаря своей структуре данный препарат практически не оказывает влияния на другие ферменты, участвующие в пуриновом обмене, что и определяет селективность его действия. В терапии подагры фебуксостат применяют в дозировках 80 и 120 мг/сут за один прием. Доза препарата не требует коррекции в зависимости от пола, возраста, а также наличия легкой и средней степени печеночной и почечной недостаточности [6]. «Непуриновый селективный ингибитор ксантиноксидазы фебуксостат в дозе 80 и 120 мг продемонстрировал более выраженный гипоурикемический эффект при лучшей переносимости, – отметила Елена Беляева, профессор кафедры внутренних болезней медицинского института Тульского государственного университета. – После приема внутрь фебуксостат быстро и практически полностью абсорбируется. Прием его с пищей или антацидами существенно не влияет на биодоступность. Возраст и пол не влияют на фармакокинетику и фармакодинамику препарата. У больных с поражением почек препарат не приводит к прогрессированию почечной недостаточности, поскольку выводится из организма через печень. Титрования дозы в отличие от аллопуринола не требуется» [8]. Кстати, в 2018 г. Министерством здравоохранения России были утверждены Клинические рекомендации «Подагра», в которых отмечено, что «в случае развития нежелательных реакций, связанных с применением аллопуринола, а также при недостижении целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови при применении максимально допустимых доз аллопуринола рекомендуется назначение других ингибиторов ксантиноксидазы (фебуксостат)». Согласно данным рекомендациям, фебуксостат может применяться у больных с мягкой и умеренной почечной недостаточностью, его эффективность в отношении влияния на сывороточный уровень мочевой кислоты при применении средних доз препаратов превышает таковую у аллопуринола. У больных подагрой со сниженной функцией почек фебуксостат чаще, чем аллопуринол, позволяет достигать целевого уровня мочевой кислоты [9]. С ПОЗИЦИЙ РЫНКА Согласно данным компании IQVIA, по итогам 2020 г. сегмент препаратов для лечения подагры1 продемонстрировал устойчивый рост. Его объем превысил 847 млн руб. в ценах закупки, что эквивалентно порядка 4,7 млн упаковок. По сравнению с 2019 г. объем данного сегмента увеличился на 21,1% в стоимостном выражении и на 10,4% в натуральном (рис. 1). Примечательно, что самым быстрорастущим по итогам 2020 г. среди всех представленных на рынке молекул оказался сегмент препаратов фебуксостата. Прирост его продаж по сравнению с 2019 г. составил +32,2% в руб. (рис. 2), что выше показателей конкурентов и сегмента в целом. Лидирующее место среди ЛП фебуксостата принадлежит бренду Аденурик®. В 2020 г. объем его реализации превысил 272 млн руб. в ценах закупки.